哪些非小细胞肺癌患者适合用PD-1单抗？

　　今年6月15日，国内首个免疫肿瘤治疗药物，百时美施贵宝的PD-1单抗，纳武利尤单抗注射液（俗称O药）的上市申请获批，获批适应证是治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的经治成人患者。

　　纳武利尤单抗获批的是二线治疗的适应证，通俗地说，O药适用于治疗没有特定基因突变的（就是对靶向药物不敏感的），已经经历了化疗治疗失败的晚期非小细胞癌患者。

　　那么问题来了，对于那些刚刚确诊的晚期非小细胞肺癌患者，或者正在接受化疗的患者，是否也能用PD-1单抗呢？只能等化疗失败了才能接受PD-1单抗治疗吗？让我们先通过四个小问题的解答来了解当前PD-1单抗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展。

　　问题一：PD-1单抗单药治疗“初治”的晚期非小细胞肺癌病人，是否疗效会更好，病人活的更长？

　　根据百时美施贵宝在2016年公布的一项大型III期临床研究（CHECKMATE-026)结果，如果有5%以上的肿瘤细胞表达PD-L1，这些初治（也就是尚未接受过系统化疗治疗）的非小细胞肺癌人群使用纳武利尤单抗治疗，效果和化疗相比，并没有出现显著的生存获益。通俗的说，用于初治的病人，纳武利尤单抗不比传统的化疗方案好多少。当时，这个结果一发布，百时美施贵宝的股价大跌。

　　但是，并不是所有的PD-1单抗都这么“背运”！

　　当前已有2个PD-1单抗在国外获批上市。除了O药，另外一个在临床上常用的单抗是默沙东公司的帕博利珠单抗（Keytruda），俗称K药。

　　一项关于帕博利珠单抗的临床研究(KEYNOTE-024)结果显示，在更精准筛选的人群(PD-L1表达≥50%）中，帕博利珠单抗展示了比化疗更优越的无疾病进展生存获益。基于这个试验结果，美国FDA于2016年批准帕博利珠单抗单药治疗初治PD-L1≥50%的晚期非小细胞肺癌，为K药赢得了弯道超车的美誉。

　　因此，对于那些刚刚确诊的晚期非小细胞肺癌的国内患者，国内肺癌治疗界一般都会建议做一个PD-L1检测。如果PD-L1≥50%，无论是鳞癌还是非鳞癌，初治的、无基因突变的非小细胞肺癌病人都可以用K药治疗，以取得当前最大的生存获益机会。

　　问题二：PD-L1≥50%的病人大约只占所有非小细胞肺癌人的三分之一。PD-L1低表达的患者能否也从PD-1单抗单药治疗中获益呢？

　　在今年六月美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上发布的帕博利珠单抗治疗PD-L1≥1%的初治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的研究结果显示：帕博利珠单抗组相比化疗人群，减少19%的死亡风险，而且，PD-L1表达越高，死亡风险降低越明显。

　　因此，对于那些刚刚确诊的晚期非小细胞癌患者，只要PD-L1表达阳性，无论是鳞癌还是非鳞癌，都可能从K药单药治疗初治的中获得生存获益，从而延长生命。也有专家建议，PD-L1表达在1-49%之间的患者，如果可以耐受化疗的话，患者也可以采用K药加上化疗的方案（看以下对问题四的解答）。

　　问题三：对于PD-L1检测阴性的初治患者，可以用PD-1单抗吗？怎么用？

　　最近多个PD-1单抗联合化疗的研究结果则证明，即使PD-L1检测阴性，或者没有条件检测PD-L1，PD-1单抗联合化疗治疗也能为鳞癌或非鳞癌非小细胞肺癌患者带来单纯化疗更显著的生存获益。

　　·KEYNOTE-189III期临床研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗治疗初治的晚期非鳞非小细胞肺癌病人，研究结果显示：与单用化疗相比，帕博利珠单抗与化疗联用，显著延长PD-L1表达阴性的患者的总生存期，并将死亡风险降低41%。

　　·KEYNOTE-407III期临床研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗治疗初治的晚期鳞状非小细胞肺癌。中期研究分析结果显示：与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PD-L1表达阴性患者的总生存期，并将死亡风险降低39%。

　　因此，对于PD-L1阴性的非小细胞肺癌的病人，无论得的是鳞状还是非鳞状非小细胞肺癌，如果之前未曾接受化疗治疗，在接受K药联合化疗治疗后，相比仅接受化疗治疗的病人，都可获得更长的生存获益，这样的数据，对于那些PD-L1表达阴性或没有条件检测PD-L1的病人是一个利好的消息。

　　问题四：正在使用化疗的病人能否能换用或加用PD-1单抗吗？

　　之前提及的KEYNOTE-189III期临床研究结果显示：与单用化疗相比，帕博利珠单抗与培美曲塞及铂类化疗联用，显著改善非鳞状非小细胞肺癌患者的总生存期（OS），并将死亡风险降低51%。

　　针对鳞状非小细胞肺癌患者，KEYNOTE-407结果显示：无论PD-L1表达如何，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的总生存期（OS），降低36%的死亡风险。

　　所以，无论得的是鳞状还是非鳞状非小细胞肺癌，K药联合化疗治疗治疗的效果肯定比单用化疗好，但正在用化疗的病人换用PD-1单抗是否也能获得比单用化疗更好的疗效呢？

　　放疗和化疗之后会杀死一些肿瘤细胞，从而释放肿瘤抗原，激发人体免疫，这个时候，如果再给与PD-1单抗治疗，理论上来说，抗肿瘤效果会更强。当前也有初步的研究结果表明，在同步放化疗之后进行PD-1单抗或PD-L1单抗的免疫维持治疗，效果很好，显著延长生命。

　　问题五：现在在国内获批的只有O药，而且，只能用于治疗那些化疗失败或化疗不耐受的病人；对于那些刚刚确诊的病人，是先开始化疗，等化疗失败后用O药呢，还是设法找”药神“帮忙，或去其他国家和地区接受K药治疗？

　　是早用PD-1单抗好，还是等化疗失败了再用PD-1单抗？帕博利珠单抗单药治疗初治的KEYNOTE-024研究结果给出了明确的答案。在这个研究中，化疗对照组的病人在出现疾病进展后转换为使用PD-1单抗-这时K药就是用于经治的病人了。研究结果显示，帕博利珠单抗单药用于初治病人比经治病人好：初治病人中位总生存时间相比化疗失败的病人的中位总生存期延长了一倍（30个月vs14.2个月)，死亡风险降低了37%。

　　因此，对于那些刚刚确诊的晚期非小细胞癌患者，早用PD-1单抗，比晚用带来更优越的生存获益。

　　目前随着国家药品审批机构的发力，O药已经获批，K药据说也有望在近期内获批；而且O药还可能会开始和国家医保部门的谈判，有可能获得医保的报销；所以，那些已经经过化疗治疗失败的患者或许可以等待医保谈判的好消息后再决定是否开始O药治疗。而对于初治的国内的非小细胞肺癌患者，一旦K药获批，也能马上享受到免疫治疗带来的”红利“。如果必须立刻用K药，那就只能找”药神“帮忙啦。

　　关于PD-1单抗

　　PD-1单抗是当前肿瘤免疫治疗的代表类药物。不同于传统化疗和靶向治疗，PD-1单抗通过激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤。当前在欧美国家，PD-1单抗已经获批治疗十多种类型的恶性实体肿瘤。下面这张图归纳总结了K药和O药在美国已获批的适应证所覆盖的恶性肿瘤。

　　PD-L1检测

　　PD-L1被认为是目前最成熟的肿瘤免疫治疗生物标志物。PD-L1检测至关重要，PD-1单抗的有效率和PD-L1表达密切相关，PD-L1高表达患者，使用PD-1单抗的有效率更高，更可能带来长期的生存获益。

　　PD-L1检测有助于医生判断是PD-1单抗单药治疗，还是PD-1单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌。今年美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的NSCLC指南推荐，对于那些没有驱动基因突变的晚期NSCLC病人，在开始PD-1免疫检查点抑制剂一线治疗前，做一个PD-L1检测。

　　关于K药和O药

　　K药和O药在欧美国家都已获批治疗晚期非小细胞肺癌。有差异吗？哪个更好呢？从下面这张K药和O药在单药治疗和联合化疗治疗的对比图可窥见一斑。

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