奥希替尼耐药？搞清原因，选对策略，治疗有效率依然近100%！

　　2017年5月，AZD9291（奥希替尼，商品名：泰瑞沙）在中国正式上市。一年多来，越来越多的晚期肺癌患者，接受了该药物的治疗。对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药，并且出现T790M突变的晚期肺癌患者，接受AZD9291治疗后，中位无疾病进展生存时间大约是10个月左右。

　　因此，越来越多的中国患者，已经开始出现针对AZD9291的耐药。

　　AZD9291，是目前上市的唯一一个靶向EGFR的第三代靶向药，截止目前第四代靶向药并未研发成功。因此，面对AZD9291耐药，下一步到底该怎么办，一直是众多医学专家和病友关心的焦点。咚咚肿瘤科也曾发表数篇科普文章，给咚友们支招，尤其是下面这篇良心科普，通俗易懂、面面俱到，强烈建议大家温故而知新：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？

　　不过，上面那篇文章是一年多前写的；一年多过去了，学术界又取得了很多新的进展，这里给大家补充一些全新的资讯和建议。

　　01.耐药机制，逐渐清晰

　　2018年3月，上海肺科医院的周彩存教授在CCR杂志上发表了一篇重磅研究，周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候，对组织标本和血液标本，分别作了416基因的测序分析。结果显示，导致AZD9291耐药的主要原因如下：

　　①EGFR基因再次突变

　　EGFR796、797突变占24.7%，EGFR792突变占10.8%，EGFR718、719突变占9.7%——EGFR基因，发生再次耐药突变，占所有患者的45%，接近半壁江山。

　　②其他基因突变

　　包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见的、不常见的肺癌驱动基因，均有涉及，较为分散。

　　③转化成了小细胞肺癌

　　2018年8月，哈佛大学的GeoffreyR.Oxnard教授对41位接受AZD9291耐药后的患者的组织标本和血液标本，进行了全面的基因分析。结果显示，耐药的病人可以分为两大类：

　　一类患者出现耐药的时候，T790M突变依然还在，这类患者一般接受AZD9291治疗疗效维持的时间较长，这类患者占32%（13位）；

　　另一类患者出现耐药的时候，T790M突变已经消失，这类患者疗效维持时间较短，这类患者占68%（28位）。

　　发生耐药的原因，主要有如下的可能性：

　　①耐药时依然携带T790M突变

　　9名患者出现了C797S突变，2名患者出现了PIK3CA突变。

　　②患者耐药后T790M突变丢失

　　6名患者发生了小细胞肺癌转化，4名患者MET基因扩增，2名患者发生了BRAF突变，2名患者发生了PIK3CA突变，1名患者KRAS突变，1名患者FGFR3基因融合，1名患者RET基因融合，1名患者BRAF基因融合。

　　类似的研究越来越多，从上述研究中我们可以得出结论：导致AZD9291耐药的原因很多，一部分是由于EGFR基因本身再次发生突变，一部分是由于其他驱动基因突变代偿了过来，一部分是由于发生了小细胞肺癌转化。

　　对于病友而言，如何才能知道自己为何耐药了呢？方法很简单：再次穿刺或者抽血，做基因检测！

　　02.找准原因，一击必杀

　　针对上面提及的这些耐药原因，到底应该如何克服呢。本文基于大量文献阅读和临床经验，给出如下建议：

　　①EGFRC797S

　　如果是反式突变（发生概率其实不高），可以考虑第一代靶向药联合第三代靶向药；如果是顺式突变，目前还是建议化疗。

　　②MET扩增

　　建议AZD9291联合MET抑制剂（INC280、克唑替尼、Savolitinib等）。

　　③BRAF突变

　　建议AZD9291联合BRAF抑制剂（达拉菲尼+曲美替尼）。

　　④RET突变

　　建议AZD9291联合卡博替尼，当然更好的是AZD9291联合BLU-667。2018年9月发表在《cancerdiscovery》杂志上的研究显示：AZD9291耐药后出现RET融合突变，采用AZD9291联合BLU-667治疗，2名患者全部有效，肿瘤缩小80%。下图是这两位患者接受治疗前后的CT图像：

　　患者治疗前后对比

　　⑤小细胞肺癌转化

　　建议尝试EP方案化疗。

　　⑥其他机制

　　有待进一步研究，暂时推荐化疗。

　　参考文献：

　　1.ZheYang,NongYang,QiuxiangOu,etal.Investigatingnovelresistancemechanismstothird-generationEGFRtyrosinekinaseinhibitorosimertinibinnon-smallcelllungcancerpatients.ClinCancerRes.

　　2.GeoffreyR.Oxnard,MD;YuebiHu,AB;KathrynF.Mileham,MD;AssessmentofResistanceMechanismsandClinicalImplicationsinPatientsWithEGFRT790M–PositiveLungCancerandAcquiredResistancetoOsimertinib.JAMAOncology.

　　3.ZofiaPiotrowska,HidekoIsozaki,JochenK.Lennerz,etal.LandscapeofacquiredresistancetoosimertinibinEGFR-mutantNSCLCandclinicalvalidationofcombinedEGFRandRETinhibitionwithosimertinibandBLU-667foracquiredRETfusion.CancerDiscov.

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