肿瘤免疫治疗有了重大飞跃

　　韩宝惠，上海交通大学附属上海市胸科医院呼吸内科主任，博导，上海市领军人才;擅长肺癌生物免疫靶向治疗。

　　近日，2018年诺贝尔医学奖得主新鲜出炉，获奖者分别为对肿瘤免疫疗法做出杰出贡献的美国得克萨斯大学安德森癌症中心教授詹姆斯·艾利森和日本京都大学的本庶佑教授。

　　肿瘤免疫疗法第一次进入公众视野离不开一个名字，魏则西。2016年4月12日，他因滑膜肉瘤晚期于家中离世，享年24岁。其生前进行过4次肿瘤免疫治疗，一时间DC-CIK免疫疗法变成了杀死魏则西的罪魁祸首，而肿瘤免疫疗法也让大众望而却步。

　　据当时媒体报道，DC-CIK免疫疗法是一种被美国淘汰了的治疗手段，肿瘤免疫疗法也被冠为肿瘤界“商业羔羊”的代名词。为何“落后”的肿瘤免疫疗法反被诺奖青睐?DC-CIK免疫疗法真是癌症患者的杀手吗?为此本报特邀上海交通大学附属上海市胸科医院副院长韩宝惠教授一同解读其中奥秘。

　　肿瘤免疫疗法源于十九世纪

　　韩宝惠告诉记者：“肿瘤免疫疗法并不是21世纪才横空出世的创新治疗手段，早在100多年前，医生就曾将粉碎后的肿瘤组织接种到患者皮下，想以此激发免疫活动，从而产生抗体，再把肿瘤排异掉。但实践证明肿瘤细胞非常聪明，恶性肿瘤细胞可在生长时释放很多细胞因子。这些因子通过‘收买’人体免疫系统中的T淋巴细胞，抑制其生长，如此便可在看到它时‘缴械投降’，放弃攻击。”

　　1893年，纽约骨科医生威廉姆·科利意外发现骨肉瘤患者在术后被化脓性链球菌感染竟能使肿瘤消退。1965年，美国癌症协会将此种免疫疗法“科利毒素”纳入到“未经证实的癌症治疗方法”行列。20世纪80年代，免疫疗法虽然赢来了第二次热潮，但大部分治疗手段未能通过严格的临床验证，缺乏有力的循证医学证据。

　　免疫治疗关键在特异性抗原

　　“免疫和肿瘤的关系简单讲，就是人体有一个防御系统，它的免疫防线是很严密的。当人体生了肿瘤，肿瘤比免疫系统还要聪明，它会突破这道免疫防线。肿瘤早期的生长以局部为主，只伴有一些相对性的小转移，这个时候用多学科治疗方法比较有效。只要找到特异性抗原相对应的点，再合成抗体即可抑制肿瘤发展。”韩宝惠说。

　　“但真正能找到肿瘤特异性抗原的组织是非常少的，这些点大都是和正常组织没有办法区分的，这也是之前的免疫学家们没有太大突破的原因。”韩宝惠解释道。“肿瘤免疫研究一直进展不明显，方向有点偏差。因此，单靠发现肿瘤细胞的特异性抗原以及来合成抗体治疗，收获甚微。”

　　诺奖得主发现了免疫刹车机制

　　据诺贝尔生理学或医学奖评选委员会新闻发布会官宣，詹姆斯·艾利森首先发现阻断CTLA-4能使免疫系统中的T淋巴细胞被激活，攻击癌细胞，还首次研发出了用于肿瘤免疫疗法的CTLA-4抗体。本庶佑首先发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因，其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。

　　韩宝惠指出：“诺奖得主发现了免疫负性调节机制，可理解为免疫刹车机制。人体生了肿瘤，是免疫防线出现漏洞，免疫疗法就是找到并解决掉这个漏洞。PD-1、CTLA-4疗法不同于DC-CIK免疫疗法，非依靠免疫细胞回输激发免疫活动，提高免疫作用。它更像木桶修补术，若不堵住漏洞，只拼命加水，漏洞反而会扩大。免疫缺陷的防线点就好比机体有漏洞，发现了免疫检查点，就找到了免疫负性调节的相互关系。肿瘤细胞可以上调PD-1和PDL-1使之结合，它们的结合就像一个矛，抑制T淋巴细胞表达，而在二者中间加的塞子，就是单抗，通过阻断二者的接触，解除免疫负性调节对T淋巴细胞的抑制，使之重新攻击肿瘤细胞，令其无法扩散生长。”

　　肿瘤免疫疗法非万能神药

　　最后，韩宝惠提醒读者：“免疫疗法只能解决一部分对其有效的肿瘤问题，目前尚不能根治肿瘤。现阶段其仅处于半精准的发展中环节，还未达到靶向治疗的水平。但应用免疫疗法前需要分析免疫环节里面哪个环节出问题了，再有针对性地设计免疫疗法方案，切忌在不了解免疫缺陷点的情况下治疗。免疫疗法不是万能的，也不是终末期患者的救命草，只有在正确的时间，选择正确的药物，才能取得良好的效果。如果用药时间不对，选择对象不对，指征不对，就容易发生魏则西的悲剧。”

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