K药申领NSCLC一线治疗，PD-L1阴性的鳞癌和腺癌都能用！

　　10月16日，PD-1的K药（也就是Keytruda，帕博利珠单抗，下面简称K药），向中国CFDA提交基于KEYNOTE-407研究数据的治疗申请，将K药联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

　　所谓的一线治疗，也就是病人在确诊病情之后第一次治疗使用的治疗药物。

　　之前我们曾报道基于KEYNOTE-189研究，K药联合化疗已经申请用于转移性非鳞状非小细胞肺癌。

　　如此以来，K药在逐步实现在非小细胞肺癌一线治疗的全线占领（非鳞状+鳞状）。而且使用K药将不再受限于PD-L1的表达情况。

　　哪些病人可以用K药？

　　长期以来，肺癌中的非小细胞肺癌治疗分为两个阵营。

　　一个是有EGFR或ALK基因突变的靶向治疗阵营，可以通过使用靶向药物达到较长期的控制；

　　还有一个阵营是找到了基因突变，但是没有可用的靶向药物，只能进行化疗，直到以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗出现。

　　KEYNOTE024的研究表明，对于EGFR和ALK阴性突变的非小细胞肺癌病人一线直接使用PD-1的K药，如果病人的PD-L1表达大于50%，则病人的生存获益是超过了标准的化疗。

　　来自上个月世界肺癌大会的报道了PD-L1表达高低与病人使用K药获益的相关性：

　　所有入组的病人都是PD-L1表达大于50%，然后根据PD-L1是否大于75%，是否大于90%等进行分组。对于后面一组病人（PD-L1≥90%），显微镜下看，几乎所有的肿瘤细胞都表达了PD-L1。

　　如果PD-L1表达大于90%则肺癌病人一线使用K药的治疗应答率是55%，这个有效率几乎是可以比拟存在基因突变使用靶向药物的有效率了。

　　PD-L1在50%-89%的病人治疗应答率为25.2%，这一数据跟PD-L1在50%-74%的病人治疗应答率差不多，这一群体的病人治疗应答率是21.6%。

　　在无进展生存期方面，PD-L1表达≥90%的为7.4个月，而PD-L1表达在50%-89%病人无进展生存时间是3.7个月。

　　总生存期方面，PD-L1表达≥90%的为33.6个月，而PD-L1表达在50%-89%病人无进展生存时间是15.2个月，也相差了一倍多。

　　因此PD-L1高表达的群体，尤其是超过90%的病人是一线使用K药主要的获益群体，治疗应答率更高，无进展生存期和总生存期都更长。

　　大于90%这一群体的病人数目是比较少的。对于PD-L1表达小于90%，或者是PD-L1表达小于50%，甚至是阴性表达的肺癌病人，我们是否就不能使用K药了呢？

　　KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究就是为了回答这一问题。

　　攻占非鳞状非小细胞肺癌一线治疗

　　KEYNOTE-189是一项三期临床试验。

　　入组的病人要求是晚期非鳞状非小细胞肺癌且EGFR和ALK为阴性突变。实验组的病人使用K药联合培美曲塞和顺铂或卡铂，对照组病人使用培美曲塞联合顺铂或卡铂。

　　培美曲塞联合铂类化疗的中位总生存期是11.3个月，而K药与培美曲塞和顺铂/卡铂的治疗组中位生存期尚未达到。而且K药联合化疗降低了51%的死亡风险，在一年生存率上K药联合化疗为69%，而培美曲塞和铂类化疗的一年生存率仅为49%。

　　与之前的KEYNOTE-024研究不同，KEYNOTE-189证实，如果将K药与培美曲塞和顺铂/卡铂一线用于晚期非小细胞肺癌，不管PD-L1表达情况如何，病人的总生存期都比单独化疗要好。

　　下图是PD-L1表达小于1%的病人总生存期的情况，可以看到将PD-1药物K药加入进去，显著改善病人的总生存期。

　　如果病人是PD-L1表达大于1%，也就是不只是要求PD-L1表达大于50%，只要是PD-L1有表达，则通过K药与培美曲塞和顺铂/卡铂联合一线治疗，病人的总生存期都获得了显著的改善。

　　从另外两个维度，也就是无进展生存时间PFS和治疗应答率ORR方面来看，K药联合培美曲塞和顺铂或卡铂都提升了治疗应答率，改善了病人的无进展生存时间。

　　如下图所示K药和化疗联合一线治疗晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存时间是8.8个月，治疗应答率为48%。培美曲塞和顺铂或卡铂化疗的中位无进展生存时间是4.9个月。治疗应答率仅为19%。

　　相差了近一倍。

　　如果我们根据肿瘤病人PD-L1表达情况将病人进行分类，KEYNOTE-189的研究与之前的研究结论一致，如果PD-L1表达高，则K药联合化疗的治疗应答率越高，PD-L1表达如果大于50%，则K药联合化疗的治疗应答率是61.4%，是远超过单独化疗的。而即便是PD-L1阴性表达，K药联合化疗的治疗应答率是32.3%，也是优于化疗的。

　　KEYNOTE-189研究证明，K药和化疗联合用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，不管PD-L1表达如何，病人都能获益，不管是总生存期还是无进展生存期都远超过了化疗组。

　　再拿下鳞状非小细胞肺癌一线治疗

　　非小细胞肺癌分为鳞状细胞癌和非鳞状非小细胞肺癌，我们再来一起看看针对鳞状非小细胞肺癌的KEYNOTE-407研究。

　　2018年9月25日，KEYNOTE-407的最新研究在WCLC会议（世界肺癌大会）上发布，研究发现“K药”联合卡铂和紫杉类化疗相比于单纯化疗，可以显著改善OS、PFS和ORR，无论患者接受哪种类型的紫杉类化疗。

　　对于初治转移性肺鳞癌患者，推荐使用“K药”联合卡铂紫杉醇或卡铂白蛋白紫杉醇。KEYNOTE-407研究当天同步在新英格兰杂志上发布。这一研究入组了559名未经治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌，按照1：1的比例分为两组。治疗组病人使用200mg的K药联合化疗，化疗方案为卡铂、紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇。对照组为安慰剂联合化疗。

　　结果表明K药与化疗联合的中位总生存期为15.9个月，而化疗组的中位总生存期为11.3个月。

　　不管PD-L1表达如何，K药与化疗联合的总生存期都显著优于化疗组。

　　无进展生存期方面，K药与化疗联合的中位无进展生存期为6.4个月，而化疗组的中位总生存期为4.8个月。K药与化疗联合的无进展生存期优于化疗组。

　　KEYNOTE-407研究表明：

　　K药和化疗联合用于转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，不管PD-L1表达如何，病人都能获益，不管是总生存期还是无进展生存期都远超过了化疗组。

　　2018年10月16日，国家食品药品监督管理总局药品评审中心(CDE)正式受理“K药”+标准化疗作为一线药物治疗鳞状NSCLC的申请，此次CDE在美国FDA和欧盟都尚未正式批准“K药”+标准化疗作为一线药物治疗鳞状NSCLC适应证的前提下就正式受理该适应证在中国的上市申请，使得"K药"该适应证在国内的获批有望与欧美国家同步。

　　一步，又一步，只为更多人受益

　　肺癌是我国发病率和死亡率排名第一位的恶性肿瘤，对肺癌进行精准和有效的治疗，将会延长每年几十万肺癌病人的生存期，改善他们的生活质量。这无疑是一件非常有意义的事。

　　肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又分为鳞癌、腺癌和大细胞肺癌。下图是肺癌不同亚型的占比数据。

　　对于病人和家属而言，没有什么比一种新的药物或者治疗策略出现更让人兴奋了。

　　K药不断在大型III临床研究证明了自己，扩大了适应症，让更多的病人可以使用并受益。

　　1、KEYNOTE-024

　　K药单药一线治疗PD-L1表达≥50%（约占非小细胞肺癌的30%，整个肺癌的25.5%），且EGFR、ALK基因突变阴性的非小细胞肺癌（约占肺腺癌的50%，整个肺癌群体的20%，PD-L1高表达比例20%*30%=6%）的非小细胞肺癌病人。大体上是19.5%的肺癌病人可以一线使用K药单药治疗。

　　2、KEYNOTE-042，

　　K药单药一线治疗PD-L1表达≥1%（约占非小细胞肺癌的60%，整个肺癌的51%），且EGFR、ALK基因突变阴性的非小细胞肺癌（约占肺腺癌的50%，整个肺癌群体的20%，PD-L1表达≥1%的比例20%*60%=12%）的非小细胞肺癌病人。大体上是39%的肺癌病人可以一线使用K药单药治疗。

　　3、KEYNOTE-189，

　　K药联合化疗一线治疗非鳞状，且EGFR、ALK基因突变阴性的非小细胞肺癌（约占肺腺癌的50%），不管PD-L1表达状态如何。35%的肺癌病人可以一线直接使用K药和化疗进行治疗（50%的肺腺癌+15%的大细胞肺癌）。加上鳞癌中PD-L1高表达的病人可以使用K药单药（30%*30%=9%，也就是占整个肺癌的9%），KEYNOTE-189之后44%的肺癌病人可以一线使用K药单药，或K药联合化疗进行一线治疗。

　　4、KEYNOTE-407，

　　K药联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌，不管PD-L1表达状态如何。85%的肺癌是非小细胞肺癌，其中存在EGFR或ALK基因突变的肺癌比例是40%*50%=20%，减去这部分病人群体，KEYNOTE-407之后，直接可以在一线治疗中使用K药单药，或者K药与化疗组合治疗的肺癌病人比例是65%。

　　参考文献：

　　1、Paz-AresLG,etal:Phase3studyofcarboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxelwithorwithoutpembrolizumabforpatientswithmetastaticsquamousnon-smallcelllungcancer.2018ASCOAnnualMeeting.Abstract105.PresentedJune3,2018.

　　2、GandhiL,Rodríguez-AbreuD,GadgeelS,etal:Pembrolizumabpluschemotherapyinmetastaticnon-small-celllungcancer.NEnglJMed378:2078-2092,2018.

　　3、ElizabethJimenezAguilar，etal;OutcomesinNSCLCPatientsTreatedwithFirst-LinePembrolizumabandaPD-L1TPSof50-74%vs75-100%or50-89%vs90-100%,WCLC2018

　　4、L.Gandhi,D.etal.,PembrolizumabplusChemotherapyinMetastaticNon–Small-CellLungCancer,NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.

　　5、https://lcfamerica.org/lung-cancer-info/types-lung-cancer/

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