新药呋喹替尼，不只是“饿死癌细胞”!

　　(一)

　　以往解读进口药比较多，今天给大家介绍一个最近很热，刚在中国上市的国产新药：呋喹替尼(商品名爱优特)。

　　2018年9月5日，呋喹替尼在中国被批准上市，用于三线治疗晚期结直肠癌。成立于2002年的和记黄埔医药在新药领域耕耘10多年后，终于迎来了第一个成功上市的创新药。值得一提的是，呋喹替尼的销售将由知名跨国药企礼来(Eli Lily)完成，这是一种新的战略合作模式。

　　呋喹替尼属于抗血管生成的靶向药物，靶点是VEGFR-1/2/3。

　　从作用机理上来讲，它类似著名靶向药贝伐单抗(安维汀)。只不过贝伐单抗针对的是VEGF(血管内皮生长因子)，而呋喹替尼针对的是它的受体VEGFR(血管内皮生长因子受体)。

　　VEGF-VEGFR这条通路对肿瘤生长至关重要，无论是抑制VEGF，还是抑制VEGFR，都可能会给肿瘤造成沉重打击。

　　那呋喹替尼具体怎么起效的呢?

　　用通俗的话讲，主要是靠“饿死癌细胞”!

　　肿瘤想要快速生长，就必须要大量的氧气和养分。这两者都主要靠血液循环系统来提供，因此肿瘤生长过程中，一个重要的任务就是要不断刺激新血管生成，保证尽量多的癌细胞能够被连接到身体血管网络中，这就像修房子要扩展到新的小区，必须接入城市的水网和电网一样。

　　VEGF-VEGFR这条信号通路就是干这个的。

　　肿瘤细胞可以分泌大量VEGF蛋白，结合到血管内皮细胞的VEGFR蛋白上，刺激新血管生长。当然，这条信号通路不是肿瘤细胞发明的，而是人体中本来就存在的。正常组织和器官发育的时候也靠VEGF来产生新的血管，只不过肿瘤很聪明，把它借了过来，还用得很熟练。

　　菠萝对这个通路很有感情，因为当年在杜克读博士的时候，主要研究方向之一就是肿瘤的血管生成机制。

　　看到这里，大家应该明白了，呋喹替尼通过抑制VEGFR，能有效阻止肿瘤内的新血管生成，从而控制肿瘤生长。

　　正所谓：“马无夜草不肥，癌无血管不长” 。

　　呋喹替尼在使用上也有优势，它是个口服药，不需要去医院静脉注射，因此患者依从性可能会更好。

　　(二)

　　呋喹替尼临床效果如何呢?

　　呋喹替尼这次上市是被批准用于三线治疗晚期结直肠癌，咱们就先看看它这方面的临床数据。这个结果刚刚于2018年6月发表在权威医学杂志《美国医学会杂志》上。

　　在这个由中国结直肠癌专家李进教授和秦叔逵教授牵头，代号为FRESCO的III期双盲对照试验中，呋喹替尼在中位总生存期(9.3个月 vs 6.6个月)，中位无进展生存期(3.7个月 vs 1.8个月)，疾病控制率(62.2% vs 12.3%)等几个重要指标上，都显著优于安慰剂，试验取得了成功。

　　研究者还做了进一步的分析。

　　比如，参与试验的患者中，有30%已经在之前的治疗中接受过抗血管生成药物，比如贝伐单抗，但出现了耐药或不耐受。由于呋喹替尼的机理非常类似，试验前谁也不知道新药对他们还有没有帮助。

　　让人有些意外的是，呋喹替尼对这些人依然有效!这当然是好消息，其背后的生物学值得进一步探索和研究。

　　呋喹替尼的市场并不局限在结直肠癌上。

　　由于理论上所有的实体瘤细胞都依赖血管生成，因此呋喹替尼应该有很多扩展适应症的空间。比如，呋喹替尼在肺癌里也展现了潜力。

　　今年初，美国《临床肿瘤学杂志》发表论文肺癌专家陆舜教授牵头的，呋喹替尼用于三线治疗“晚期非鳞状非小细胞肺癌”的II期临床研究结果。呋喹替尼组的中位无进展生存时间，3个月生存率，6个月生存率等指标都优于安慰剂。受到这个鼓舞，代号为FALUCA的III期临床试验已经迅速入组完毕。考虑到这些患者对所有标准疗法都已经耐药，很希望呋喹替尼能提供一个新的选择。

　　除此之外，呋喹替尼在胃癌及其它一些实体肿瘤中也有临床试验正在进行。

　　(三)

　　临床试验中，呋喹替尼还展现了一个重要的特性，就是安全性良好。因此可能与化学疗法、靶向治疗和免疫疗法等其他药物联合使用。比如，呋喹替尼联合EGFR靶向药物易瑞沙的I期试验结果已经公布，安全性良好。

　　抗血管生成药最近焕发了第二春，备受瞩目，一个重要原因是它和免疫系统搭上了线。有研究发现这类抗血管生成药物不仅能“饿死癌细胞”，还能积极增强抗肿瘤免疫反应。

　　这其中具体的生物学机理还在研究当中，但临床上已经取得了积极进展。

　　比如今年，罗氏代号为IMpower150的III期临床试验，展示抗血管抑制剂(贝伐单抗)+免疫药物(PD-L1抑制剂Tecentriq)+化疗的组合疗法在肺癌治疗中取得了成功，显著延长了患者的总生存期!

　　既然呋喹替尼作用机制类似，是否也能配合免疫疗法，取得良好效果呢?

　　我相信会有人尝试，我们拭目以待。

　　随着越来越多在国外获得丰富经验的科学家和企业家回到国内，中国创新药开发水平，临床试验水平都在快速提高，更多中国创新型生物制药公司开始具备了国际视野。

　　绝对有理由相信，会有越来越多像呋喹替尼这样的高质量国产新药，在世界舞台绽放光芒。

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