2018 ESMO | 非小细胞肺癌免疫治疗：局部晚期巩固治疗放异彩，PD-L1治疗晚期肺癌添新证

　　2018年10月19日至10月23日，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在德国慕尼黑隆重举行。会中，非小细胞肺癌免疫治疗无疑仍为肿瘤学界关注的焦点。尤其PACIFIC研究探索不可切除局部晚期患者Durvalumab巩固治疗影响因素的亚组分析，和ARCTIC研究成为各位专家热议的话题，以下是这两项研究的详细内容，以飨读者。

　　与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同，肿瘤免疫治疗是一种通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗手段。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等为代表的免疫治疗药物在抗肿瘤治疗中取得的成绩已成为医学史上里程碑式的事件。

　　Durvalumab是一种靶向PD-L1的人源IgG1单克隆抗体，有良好的抗肿瘤活性。2017年ESMO上发布的PACIFIC研究中期结果显示，III期不可切除NSCLC患者放化疗后接受 Durvalumab巩固治疗较对照组相比可明显改善PFS。根据该结果，美国FDA于2018年2月批准了Durvalumab用于放化疗后未进展的III期不可切除非小细胞肺癌患者，以降低患者出现疾病进展或死亡的风险。

　　2018年9月世界肺癌大会(WCLC)PACIFIC研究首次公布的总生存期数据证实，Durvalumab组OS也明显优于对照组。以下是该药物于今年ESMO上口头报告的两项肺癌的重磅研究结果。

　　PACIFIC亚组

　　生存获益无论放化疗方案及放疗至随机时间

　　PACIFIC研究是首个探索免疫检查点抑制剂用于Ⅲ期不可切除NSCLC患者放化疗后巩固治疗的大型随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期临床研究。主要终点为无进展生存期(PFS)和OS，次要终点包括客观缓解率(ORR), 缓解持续时间(DoR)和死亡或远处转移时间(TTDM) 、第二次进展时间、安全性以及患者报告的临床结局(PROs)。

　　今年9月召开的WCLC上，PACIFIC研究首次公布了总生存期数据。结果表明Durvalumab组的OS明显优于对照组，研究结果也在新英格兰医学杂志上同步发表。刚刚落幕的10月ESMO年会上，PACIFIC研究针对放疗完成后到随机入组的时间、化疗类型、放疗剂量等进行了进一步的亚组分析。

　　此次ESMO发布的结果显示，在中位随访时间为25.2个月时(范围0.2-43.1)，Durvalumab组中位PFS为16.8个月，安慰剂组为5.6个月(HR,0.52; 95%CI,0.42-0.65)。

　　总生存方面，与安慰剂相比Durvalumab组的OS也有显著延长：Durvalumab组尚未达到中位OS，安慰剂组为28.7个月(HR, 0.68; 99.73%CI, 0.47-0.997)。

　　ESMO大会报道的亚组分析显示，无论化疗类型、放疗剂量或放疗后至随机化的时间如何， Durvalumab组PFS和OS均一致性获益。另外，该方案也显著改善了次要研究终点指标。无论放疗到随机化的时间如何，Durvalumab组患者的ORR、TTDM等均获改善。

　　因此，PACIFIC研究数据支持III期不可切除的NSCLC患者放化疗后接受Durvalumab治疗可作为新的标准治疗方案。Durvalumab给患者带来的临床获益独立于化疗方案、放疗剂量、以及末次放疗至随机化的时间等因素。

　　ARCTIC研究

　　Durvalumab 联合Tremelimumab及Durvalumab单药治疗数据公布

　　ARCTIC研究展示了Durvalumab和Tremelimumab在NSCLC后线治疗的相关数据。ARCTIC研究是一项多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估Durvalumab单药治疗PD-L1表达≥25%NSCLC患者相较于标准治疗(SoC)(子研究A)，以及Durvalumab和Tremelimumab(CTLA-4单抗)联合治疗、两种药物单药治疗PD-L1表达<25%NSCLC相比SoC的有效性和安全性(子研究B)。

　　结果显示，子研究A中， Durvalumab组(Durva组)及SoC 组的中位OS分别为11.7和6.8个月(HR, 0.63; 95% CI, 0.42-0.93)。中位PFS分别为3.8个月和2.2个月(HR, 0.71; 95% CI, 0.49-1.04)。ORR方面，Durva组和Soc组分别为35.5%和12.5%。

　　在子研究B中， Durvalumab 联合Tremelimumab组(Durva+Treme组)及SoC 组的中位OS分别为11.5 个月和8.7个月(HR, 0.80; 95% CI, 0.61-1.05)。中位PFS分别为3.5个月(HR, 0.77; 95% CI, 0.59-1.01)。ORR分别为14.9%和6.8%。

　　安全性方面，在子研究A中，Durva组及SoC 组的3级及以上不良事件的发生率分别为45.2%和66.7%;子研究B中，Durva+Treme组及SoC 组的3级及以上不良事件的发生率分别为46.8%和54.5%。

　　综上所述，在三线及以上的晚期NSCLC治疗中，与 SoC相比 ，Durvalumab单药治疗可以为PD-L1表达≥25%患者带来显著OS获益。对比SoC，Durvalumab联合Tremelimumab治疗在PD-L1表达<25%患者中，观察到了OS和PFS的获益趋势，尚待进一步的研究探索。Durvalumab+Tremelimumab，Durvalmab单药的不良反应发生率与既往报道类似，均可以耐受。

　　小结

　　PACIFIC研究本次公布的亚组分析结果提示，不可切除的局部晚期NSCLC患者同步放化疗后Durvalumab巩固治疗, 生存获益独立于前期的化疗方案、放疗剂量、末次放疗至随机化时间等因素，为免疫巩固治疗成为标准方案提供了进一步丰富的临床证据;ARCTIC研究证实了免疫单药治疗在PD-L1≥25%患者的OS获益。

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