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关注|老年急性髓系白血病治疗新拐点

发表时间:2018-10-30 09:01:00

  

  近十年来,急性髓系白血病(AML)的治疗已取得较大进步。但与年轻AML取得的治疗进展相比,老年AML患者由于存在高龄、合并疾病多、不良染色体核型多、前驱血液系统疾病等不利预后因素,近年来疗效并未得到明显改善。近几年,美国血液病学会年会(ASH)、欧洲血液病学会年会(EHA)、美国临床肿瘤学会年会(ASCO)等国际会议报道的临床研究数据显示,一种口服B淋巴细胞瘤-2基因(BCL-2)抑制剂——Venetoclax(VEN),在治疗老年AML方面获得突破。该药在慢性淋巴细胞白血病(CLL)、AML领域均被美国FDA授予“突破性疗法认定”,并于2017年11月荣获盖伦奖(编者:制药和生物医疗行业的最高荣誉, 被誉为“医药界的诺贝尔奖”),给老年AML患者带来了治疗的新曙光。


  老年患者体能状态决定了治疗能否获益


  在过去数十年中,年轻AML 患者常规应用标准强化疗诱导治疗的治愈率明显提高,但老年人( ≥60 岁) 长期存活率仍很低,5年生存率仅5%~10%。老年AML 患者预后较差除上述原因外,老年人的体能状态及并发症情况也一定程度决定了患者能否从治疗中获益。


  当前体能状态评分(美国东部肿瘤协作组的体能状态评分,ECOG PS)3分的患者,强化治疗获益与年龄显著相关,疾病早期死亡率,<56岁组为0%,56~65岁组29%,66~75岁组47%,>75岁组达82%,而0~1分患者早期死亡各年龄组间无差异。2017年最新的欧洲白血病网(ELN)治疗推荐指出,年龄并非指导治疗的决定性因素,当评估患者是否适宜强化诱导方案时(无论是否为老年患者),还需要综合考虑诸如身体状况较差,严重合并症如肝肾功能等多方面因素,判断治疗获益及风险。


  老年急性髓系白血病药物治疗


  现行中国指南推荐不耐受标准剂量化疗的患者采用低强度化疗如去甲基化药物方案或者主要以低剂量阿糖胞苷为基础的小剂量化疗方案,后者也同样被NCCN和欧洲指南推荐。去甲基化药物是通过抑制DNA甲基转移酶使抑癌基因恢复正常的去甲基状态,重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因,使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡,包括阿扎胞苷(AZA)和地西他滨(DEC)。


  阿扎胞苷 国际Ⅲ期随机对照研究显示,与传统治疗方案比较,阿扎胞苷治疗老年AML患者显示较好的有效性和安全性,中位总生存(OS)时间延长(10.4和6.5个月),1年生存率增加(46.5%和34.2%),在支持治疗下不良事件发生率两组无差异。


  地西他滨 一项Ⅲ期随机对照试验中,共485名低危-中危的初治老年AML患者按照1∶1的比例随机分配到地西他滨组和小剂量阿糖胞苷或支持治疗组,结果显示完全缓解率+完全缓解伴血小板不完全恢复率(CR+CRP)提高(17.8% 和 7.8%),而且中位OS时间也延长(7.7 和5个月)。


  低剂量阿糖胞苷 多年来一直被用于治疗“非适宜治疗”老年AML患者,其CR率为10.7%;中位OS为5个月,虽不及强化疗和去甲基化药物,尤其那些伴随预后不良核型的患者难以从小剂量阿糖胞苷中获益,但与最佳支持治疗(羟基脲,输血等)相比还是可以改善生存。


  老年急性髓系白血病治疗新曙光


  今年在美国ASCO年会上报道了一种口服BCL-2抑制剂——Venetoclax(VEN)和去甲基化药物联合应用的1期剂量爬坡和剂量扩展试验的长期随访结果(NCT02203773)。VEN联合DEC或AZA治疗老年(≥65岁)初治AML患者,评估治疗后患者的CR、血细胞不完全恢复的完全缓解(CRi)、OS和不良反应(AEs)。DEC的给药方案为20 mg/m2/d 第1~5天,AZA的给药方案为75 mg/m2/d 第1~7天,每28天为一个疗程。在剂量爬升试验阶段,VEN的剂量为400 mg/d,800 mg/d或1200 mg/d。在扩展试验阶段,VEN剂量为400 mg/d或800 mg/d。

  研究结果


  亮点1


  以VEN 400mg治疗的患者中,CR+CRi率为73%(联合AZA组CR+CRi率为76%,联合DEC组CR+CRi率为71%)。在达CR/CRi的97例患者中,有36例患者(37%)MRD阴性(<10-3)。中位随访时间为15.1月。总体人群中位生存期为17.5月。


  亮点2


  数据截止到2017年7月,≥3级AE是发热性中性粒细胞减少(43%)、血小板减少(23%)和中性粒细胞减少(16%),总体安全性可耐受。


  同样在另一个Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷的1/2期研究中,入组92例患者,CR+CRi率 53.7%,CR 25.6%,中位生存期10.1月。


  最后,在AML 领域其他新的治疗药物如2017年12月获批的CD33单抗联合低剂量化疗可提高诱导缓解率;此外,老年患者FLT3突变发生率非常高,FLT3抑制剂对老年AML患者而言是新的突破性治疗选择,还有IDH抑制剂,虽然2018年EHA会议上报道的Enasidenib单药治疗AML的有效率仅18%~35%,但也为伴IDH2突变的AML患者提供了一种新的治疗选择。


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