CSCO2018│晚期食管癌药物治疗新进展

　　2018年CSCO学术年会于2018年9月19日至9月23日在厦门隆重召开，本届大会以“全力推进临床研究，谱写抗癌治疗新篇章”为主题，针对肺癌、胃癌、结直肠癌等各瘤种设立专场，传递各领域的新观念和新动态。CSCO食管癌专家委员会特设9月22日的食管癌专场，围绕食管癌的外科治疗、放疗和内科治疗展开了深入探讨，其中中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授对食管癌的药物治疗进行了系统的演讲，北京大学肿瘤医院沈琳教授等讲者们带来了免疫新药治疗等食管癌药物治疗的精彩介绍，内容整理如下。

　　食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率已跃居我国恶性肿瘤的第三位，死亡率居第四位。食管癌晚期预后差，总体五年生存率不到30%。根治性手术后出现局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因，近75%的患者确诊时已发展为晚期或伴有远处转移。由于食管癌被认为既是一种区域性疾病，又是一种系统性疾病，综合治疗和晚期药物治疗已越来越被大家所认可和执行。因此，寻找有效的药物探索综合治疗方案是食管癌治疗的关键。

　　局部晚期食管癌内科治疗

　　经过半个多世纪的探索，从单药的5-FU，到5-FU/DDP、吉西他滨、紫杉与铂类等联合化疗，再到靶向治疗、免疫治疗，食管癌的治疗理念经过了巨大的改变。CROSS研究显示局部晚期食管癌同步放化疗后手术的中位总生存期从单纯手术的24个月提高到49.4个月，R0切除率也从69%提高到92%；而从复发模式上看无论是单纯手术还是同步放化疗后手术，局部复发的危险远低于远处转移的危险，这提示局部晚期食管癌要特别关注远处转移的问题。在术前化疗的临床研究中，作为代表的RTOG8911研究和OEO2研究都提出术前化疗要优于单纯手术，可提高根治性切除率；另两项大型临床研究MRC研究和0113研究的结果提示了化疗剂量和给药间隔是非常重要的；而JCOG9907的结果则提示术前化疗优于术后化疗，新辅助化疗后手术对于病理降期和R0切除率都有提高。在术后化疗方面，大多研究均没有观察到明确的生存改善，但当中存在着化疗药古老、给药周期较短（多仅为两周期）等问题，尚缺乏大型的临床随机队列。

　　晚期转移性食管癌PD-1免疫治疗

　　以Pembrolizumab和Nivolumab为代表的PD-1抑制剂在多种肿瘤中都获得了令人鼓舞的疗效，近年来也有多项国内外临床研究用PD-1抑制剂在食管癌中进行了尝试。著名的KEYNOTE-028研究纳入了23例PD-L1阳性的患者接受Pembrolizumab单药治疗，总ORR达30%，病理类型上鳞癌29%（5/17），腺癌40%（2/5）[1]。另两个Pembrolizumab在食管癌中的临床研究KEYNOTE-180和KEYNOTE-181也正在进行中。一项来自日本的2期研究报道了Nivolumab用于晚期食管鳞癌ORR为17%，中位OS为2.3个月[2]。中国医学科学院肿瘤医院的黄镜等研究者开展的抗PD-1单抗SHR-1210研究中，30例晚期食管鳞癌患者ORR为33.3%[3]。而今年CSCO会议上北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科沈琳教授更带来了一项抗PD-1新药Tislelizumab治疗晚期食管鳞癌的3期研究报道。综上，这些药物很可能在未来成为晚期食管癌治疗的有效选择。

　　晚期食管癌抗VEGF靶向治疗及抗EGFR靶向治疗

　　食管癌重要的通路包括VEGF和EGFR通路。其中我国的2项抗VEGF靶向治疗阿帕替尼的食管鳞癌研究被世界食管疾病大会收录为口头报告，一个是前瞻性的Ahead-E301研究，报道了阿帕替尼750mg高剂量组和500mg低剂量组治疗常规化疗失败的患者，初步显示中位总生存分别达到7个月和5.88个月；另一个是来自河南省肿瘤医院的一项阿帕替尼治疗化疗后进展的转移性食管鳞癌回顾性分析，显示有效率和疾病控制率分别为12%和60%，这些结果都令人鼓舞。另一新药安罗替尼治疗晚期食管鳞癌的2期研究也正在中国医学科学院肿瘤医院等多家中心进行，从目前来看治疗组无进展生存可能达到明显改善，结果值得期待。

　　另外，食管癌的EGFR是高表达的，但它的EGFR突变率很低，因此中国医学科学院肿瘤医院等国内六家中心联合开展了埃克替尼治疗EGFR高表达或Fish阳性的化疗后食管鳞癌的2期临床研究，最终ORR为16.7%，但遗憾的是PFS只有52天[4]，对比安罗替尼等的研究结果可见不同靶向药对于食管癌的长期缓解可能存在很大的区别。另外，有研究对尼妥珠单抗在食管癌中的治疗进行了探索，北京大学肿瘤医院张晓东教授和沈琳教授团队报道了尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂治疗晚期食管鳞癌（局部晚期29人，转移性食管癌27人）有可能提高客观缓解率，延长患者生存[5]。另外，尼妥珠单抗联合化疗在一线对比单纯化疗、尼妥珠单抗联合同步放化疗等的3期研究也正在北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科等多个中心内开展。

　　总体来看，食管癌的药物治疗正处在临床研究热烈开展的时期，继续寻找有效的新型药物，并通过患者的特征、生物标志物和相关的信号通路甄别从药物治疗中获益的人群是未来研究的重点。

　　References

　　1.Doi,T.,Piha-Paul,S.A.,Jalal,S.I.,Saraf,S.,Lunceford,J.,&Koshiji,M.,etal.(2017).Safetyandantitumoractivityoftheanti-programmeddeath-1antibodypembrolizumabinpatientswithadvancedesophagealcarcinoma.JournalofClinicalOncologyOfficialJournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,36(1),JCO2017749846.

　　2.Kudo,T.,Hamamoto,Y.,Kato,K.,Ura,T.,Kojima,T.,&Tsushima,T.,etal.(2017).Nivolumabtreatmentforoesophagealsquamous-cellcarcinoma:anopen-label,multicentre,phase2trial.LancetOncology,18(5),631.

　　3.Huang,J.,Xu,B.,Mo,H.,Zhang,W.,Chen,X.,&Wu,D.,etal.(2018).Safety,activityandbiomarkersofshr-1210,ananti-pd-1antibody,forpatientswithadvancedesophagealcarcinoma.ClinicalCancerResearch,24(6),clincanres.2439.2017.

　　4.Huang,J.,Fan,Q.,Lu,P.,Ying,J.,Ma,C.,&Liu,W.,etal.(2016).Icotinibinpatientswithpretreatedadvancedesophagealsquamouscellcarcinomawithegfroverexpressionoregfrgeneamplification:asingle-arm,multicenterphase2study.JournalofThoracicOncology,11(6),910-917.

　　5.Lu,M.,Wang,X.,Shen,L.,Jia,J.,Gong,J.,&Li,J.,etal.(2016).Nimotuzumabpluspaclitaxelandcisplatinasthefirstlinetreatmentforadvancedesophagealsquamouscellcancer:asinglecentreprospectivephaseiitrial.CancerScience,107(4),486-490.

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