放疗联合PD-1大幅提升疗效：时间间隔多久最合适？

　　PD-1抗体/PD-L1抗体和放疗联合，可以增敏免疫治疗的疗效，提高有效率、延长生存期，这已经是老生常谈的常识了。咚咚肿瘤科已经发表过多篇科普文章，重点讨论PD1与放疗有机联合的问题，如下几篇经典文章，推荐大家翻出来，温故而知新：

　　放疗联合免疫治疗——值得期待的肿瘤治疗新策略

　　权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！

　　遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！

　　PD1联合放疗：疗效大增，副作用要当心

　　今天，要和大家探讨的是一个更细节的问题。放疗和PD-1抗体联合，可以增敏疗效，那么到底如何联合，PD-1和放疗的时间间隔如何？这是一个至今没有共识的问题，但是目前已经公布的一些临床试验数据，可以帮助我们获得初步的答案。

　　放疗联合PD-1抑制剂，截止目前，最成功的案例是PACIFIC研究：PD-L1抗体Durvalumab（商品名：Imfinzi，简称I药）用于治疗局部晚期非小细胞肺癌接受同步放化疗后未出现疾病进展患者的维持治疗。

　　从2014年5月开始，在全球26个国家的235家大型医院，一共入组了712名局部晚期的非小细胞肺癌患者。这些患者无法手术，接受同步放化疗后，疾病得到控制。2:1分组，一组接受I药10mg/kg，2周一次治疗（最长用满1年），1组接受安慰剂治疗。这个临床试验，一开始I药是在放疗全部结束2周内就给药的，后来调整为放疗全部结束6周内给药——因此，这个临床试验，存在两种情况。一种情况是，I药与放疗的时间间隔在2周以内；另一种情况是，I药与放疗的时间间隔在2-6周。

　　这个临床试验的结果，大家已经非常熟悉：第一次公布结果的时候，中位随访14.5个月，I药明显提高了有效率（28.4%vs16.0%）、中位无疾病进展生存时间（16.8个月vs5.6个月）、18个月的生存率（44.2%VS27.0%）；明显推迟了远处转移发生的时间（23.2个月vs14.6个月）。第二次公布结果的时候，中位随访25.2个月，I药明显延长了中位无疾病进展生存时间（17.2个月vs5.6个月）、提高了2年生存率（66.3%vs55.6%）、同时破天荒地提高了中位总生存时间（远未达到vs28.7个月）。

　　另一方面，副作用基本相当。I药和安慰剂相比，最常见的副作用如下：咳嗽（35.4%vs.25.2%）、肺炎（33.9%vs.24.8%）、疲劳（23.8%vs.20.5%）、呼吸困难（22.3%vs.23.9%）、腹泻（18.3%vs.18.8%）。3-4级不良反应的发生率也很接近，分别是29.9%和26.1%。

　　注意：同步放化疗后，即使不用PD-L1抗体，随着时间推移，放化疗的不良反应会逐步出现，依然安慰剂组也有超过1/4的病人，在观察期内，出现了3-4较严重的副作用；因此，用了某个药物，出现了某种不良反应，不一定全都赖给这个药，也有可能是之前的治疗遗留下来的。

　　紧接着，医学家们又对这项重磅研究进行了事后（posthoc）分析，重点对比了I药与放疗间隔在2周内，与I药与放疗间隔在2-6周之间的两群人。I药与放疗间隔较短的那组患者，疗效略好，而副作用无统计学差异，免疫性/放射性肺炎的发生率也没有差异。因此，或许PD-1抗体、PD-L1抗体等药物与放疗联合，间隔在2周以内就可以了。

　　不过，已经有越来越多的数据显示，在免疫性肺炎发生率方面，PD-L1抗体比PD-1抗体更安全。一项对比了3284名接受PD-1抗体治疗与2460名接受PD-L1抗体治疗的荟萃分析显示：PD-1抗体导致肺炎的发生率是4%，而PD-L1抗体导致肺炎的发生率是2%。因此，考虑到安全性，或许选择PD-L1抗体联合放疗，本身就是比较好的选择。

　　参考文献：

　　1.Cancer.2018;124(2):271-277

　　2.NEnglJMed.2017;377(20):1919-1929

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