9291耐药新方案！T790M突变不突变，阿法替尼联合西妥昔单抗均可有效！

　　今天为大家介绍一种临床不常知的方案，阿法替尼联合西妥昔单抗。这个方案在目前非小细胞肺癌的NCCN指南中有两处推荐，（1）可以用于EGFR一代靶药（易瑞沙、特罗凯）耐药后T790M突变阴性进展患者的治疗；（2）也被推荐用于奥希替尼耐药后多发进展的肺癌患者的治疗。

　　此推荐依托的研究是基于一项2014年发表在cancer discovery上的一篇文章。文章题目是“阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR=TKI耐药后EGFR突变的非小细胞肺癌患者，无论患者有无T790M突变。”下面详解一下研究内容。

　　背景介绍

　　阿法替尼是一种针对EGFR(HER1)、HER2、HER4的不可逆抑制剂，属于二代EGFR-TKI，在9291未现世前，在开展的LUX-LUNG系列研究中，阿法替尼被用于易瑞沙/特罗凯耐药的肺癌患者，也获得了一定的生存延长。西妥昔单抗（爱必妥）是一种结合于EGFR蛋白胞外区的单克隆抗体，被批准用于结肠癌和头颈癌肿瘤，是抑制EGFR扩增的靶向药物。二者的联合在临床前研究中对于EGFR靶药耐药的细胞群及活体起到抑制作用。因此基于这些理论基础，开展了该项研究。

　　试验设计

　　研究纳入了2010.3-2013.4来自芬兰和美国的201例易瑞沙或特罗凯治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌患者，这其中，126例患者接受了阿法替尼（40mg/d）+西妥昔单抗（500mg/㎡，每2周）的治疗。患者的基础特征如下：57%（71/124）的患者为T790M突变阳性，43%的患者为T790M突变阴性。所有的患者均接受吉非替尼或厄洛替尼的治疗。79%的患者还接受过化疗。

　　试验结果

　　在126例接受阿法替尼+西妥昔单抗治疗的患者中，37例达到部分缓解，有效率为29%。其中22例患者肿瘤缩小≥50%，占总人群的18%。而且比较重要的一点是，T790M阳性的患者的有效率为32%，T790M阴性患者的有效率为25%，P=0.341，并无统计学差异！也就是无论患者有无T790M突变，阿法替尼和西妥昔单抗均可获得相似的有效率。

　　20%的患者在治疗4周内即可出现明显缓解。亚组分析发现，该方案的有效率与患者既往一代TKI的使用时间和起效性相关。（1）一代TKI使用不同时间对应的有效率分别为：<11月:26%;≥11–<22月:28%;≥22–<33月:29%;33+月:38%；（2）既往一代TKI分别达到不同的疗效的患者有效率分别为：CR 80%、PR 31%、SD 21%。

　　中位疗效持续时间为5.7个月。T790M+或T790M-的中位持续时间分别为5.6:9.5个月。中位PFS时间为4.7个月，T790M阴性和阳性患者的中位PFS相似，分别为4.6:4.8个月。

　　安全性

　　在中位4.8个月的治疗时间内，99%的患者都出现了不同程度的不良反应，最常见是皮疹(90%)、腹泻(71%)、指甲反应(57%)、口腔炎(56%)、疲劳(47%)，恶心(42%)。3级和4级与治疗相关的不良事件分别占44%和2%。最常见的三级事件为皮疹(20%)和腹泻（6%）。4级出现在2例患者身上，分别为乏力、肺炎和肺浸润。2例患者因治疗副反应死亡（呼吸困难和肺炎）。

　　以此方案提供给大家，在TKI靶药耐药后无靶药情况下可考虑使用。

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