肿瘤药物槐耳颗粒降低肝癌术后复发风险

　　近日，由华中科技大学同济医院陈孝平院士牵头，全国39家三甲医院共同参与开展的大规模随机对照临床试验结果发现，药用真菌槐耳制成的中药槐耳颗粒，可显著降低肝癌切除术后患者复发风险33%，有望填补肝癌缺乏有效辅助疗法的空白。（Gut.5月25日在线版）

　　这个数据意味着什么呢？一般来说，一个药物能使肝癌复发率降低5%~10%就已经非常了不起。槐耳颗粒凭借严格遵照国际标准的方案、研究，真实可靠的数据得以刊登于国际权威期刊，这也意味着世界主流科学界认可了槐耳对原发性肝癌的治疗效果，中药在肝癌治疗中占有一席之地。作为牵头专家，陈孝平院士开展此次研究背后有怎样的故事？业内专家对于研究结果如何评价与解读？中医药的国际化发展之路在何方？

　　槐耳颗粒在我国肝癌肿瘤术后应用多年，但始终没有扎实的数据来证明其临床效果，主研人陈孝平院士在发起多中心临床试验时虽然对结果充满信心，但“槐耳颗粒效果如此之好，是我们完全没想到的。”

　　让人骄傲的结果背后，是6年时间，39个临床试验基地，无数工作人员的心血。每个临床试验基地都有几个大铁皮柜，每个参研病人都有比外科书还厚的病历。槐耳是怎样在临床上应用的？大规模临床试验的初衷是什么？6年时间里，发生了哪些故事？槐耳的成功对中医药未来发展意味着什么？让我们跟随陈孝平院士一起回顾从“尚不明确”的中药走进国际化标准药物的槐耳之路。

　　控制复发率扼住肝癌喉咙

　　时至今日，肝癌的治疗方案已非常成熟，尽管手术方式还可不断精益求精，但包括陈孝平院士在内的很多肝胆外科医生都认为，手术治疗肝胆肿瘤的空间已经有限。“如果术后出现复发和转移，就宣告治疗失败。”陈孝平院士介绍说，想要进一步提高肝癌的治疗效果，关键在于控制肝癌术后的复发和转移。

　　靶向治疗是目前中晚期肝癌病人的关键治疗手段之一，临床对其期望很大，但目前FDA和CFDA批准的治疗肝癌的靶向药物只有两个，也并不是对所有病人有效。

　　中药一直以来作为肝癌治疗的辅助用药，对其的期待只限于提高机体免疫力，减轻其他药物不良反应。但在肝癌治疗中，大量临床观察表明，槐耳颗粒的效果并不仅限于此，但其究竟能在肝癌治疗中起到什么效果，“我亲戚的同事吃这个药好了”的口口相传显然不够。

　　屠呦呦因发现青蒿素获得诺贝尔奖，并挽救了无数人的生命。青蒿素从中药提取，但作为单体化合物，可以从药物机制展开研究。槐耳颗粒作为单方药，当务之急是弄清楚药效究竟如何，陈孝平当机立断，“临床验药，用效果说话。”

　　偶发事件带来的伟大发现

　　在开始临床试验之前，陈孝平院士将目光投向中药、投向槐耳颗粒缘于一个偶然事件和由此引发的长期临床观察。上个世纪八九十年代，当时还没有靶向药物，医生们都在苦苦寻找减少肝癌术后复发与转移的方案。

　　曾经有一个病例给陈孝平院士留下了非常深刻的印象，一个病人术前评估可以手术，但开腹后发现肿瘤转移太多，手术切除已没有意义，只能关腹。本来这在临床上是无法避免的事情，对于中晚期肝癌病人也不算极为特殊的事件，但病人复查时陈孝平院士惊奇的发现，肿瘤居然在慢慢缩小、减少。一问，病人在此期间一直在服用槐耳颗粒。

　　作为临床经验丰富的医生，陈孝平院士没有忽视这个现象，并开始有意收集相关案例。通过对不同病人的长期观察，陈孝平院士发现，病人服用槐耳颗粒后，普遍的不良反应减少，一些效果非常好的病人，术后生存期相比同类病例有所延长，肝癌也无复发转移。到底是不是槐耳颗粒的作用？临床上的干扰因素太多，循证医学的时代，只能用数据说话。这也促使陈孝平院士希望通过临床多中心随机对照研究来对槐耳颗粒做深入的评价。

　　试验每一步严格遵照国际标准

　　陈孝平院士从一开始就下定决心走国际化路线，试验方案由华中科技大学同济医学院统计教研室帮助设计和完善，按照国际上通行的临床药物的试验来做。为了达到试验设计和质量控制的要求，为此召开了无数的会议，对参研人员进行了大量的培训工作，保证了每一个步骤的科学性和严谨性。

　　每次召开会议，39家单位积极踊跃参与，难能可贵的是，在肝胆外科如此繁重的临床工作之余，每一次会议都无人缺席。“不是几乎全到，而是真正做到了每次会议都能全员参与。”陈孝平院士说，项目计划制定时，每个能参与进来的人都表现出了极高的兴趣和工作热情，“讨论异常激烈，有问题随时可以发言，大家仿佛又回到了学生时代，像是在一起做病例讨论，”陈孝平院士回忆这段时光，依然难掩兴奋，“真的感激每一个参与项目的专家们，你们认真负责的态度让我钦佩，为祖国中药的发展尽心竭力也让我十分感动。”

　　通过了更严苛的审稿要求

　　国际上对中药研究的态度是比较微妙的，对中药了解不足，加上医疗理念的冲撞，药物使用的特殊性，都将发表的难度进一步提高。一开始，陈孝平院士将稿件投到了世界另一个顶尖杂志，对方提出，研究对照组没有使用安慰剂，这是一个医学试验里极其低级的错误，陈孝平院士的解释是槐耳颗粒有非常特殊的气味，只能做空白对照，显然这是中药自身的特殊性，但这让对方难以理解，并以此为由拒稿。

　　后来，陈孝平将文章投到了《Gut》上，素来审稿严苛、退稿率极高的《Gut》对这个研究非常有兴趣，当然也无可避免的对研究存在怀疑，所以启动了更为严苛的审稿流程，一开始就送给了5个专家评审，而一般情况下只需要2~3专家评审。

　　对研究的每一个步骤和细节，每一个细枝末节的数据，陈孝平都充满了自信，“当时的心态就是越严格越好！”陈孝平院士说。最终，槐耳不出意外地通过了所有审核，发表在《Gut》上，“国际性杂志为了保持其权威性，对待每一篇稿件慎之又慎。”陈孝平院士说，我们感谢《Gut》能够用开放的胸怀接受我们的文章，当然，我们的影响因子也给予了他们以回馈，因此丰富了《Gut》的多样性。

　　靶向药物仍是肝癌主要治疗方式，但也并不完美，首先价格极其昂贵，使用靶向药物治疗的费用约为每个月5万元，一般病人承受不起。同时，其并非对所有病人有效，总体有效率为30%~40%，作为细胞毒性药物，不良反应较大，这也制约了推广应用。

　　槐耳颗粒此次用数据证明了其在免疫疗法方面的巨大潜力，同时价格便宜，副作用小，病人接受程度高，为肝癌治疗提供了更好的治疗选择，也提供了一个可能性。在巨大的成功面前，陈孝平教授显得格外从容，他希望通过此次研究，让很多在临床上使用多年，被证明有效的中药受到启发，以槐耳模式走向国际之路。同时，他更倾向于视此次成果为“阶段性胜利”。

　　“槐耳颗粒还有很多潜力有待开发。”陈孝平院士说，目前槐耳颗粒已写入第八版高校本科国家级《外科学》教材，其在肺癌、乳腺癌、胃肠癌的相关临床研究也在陆续开展。“未来，我们希望开展更多机制研究，从理论上研究其作用机制。”陈孝平说，未来我们有无限期待，成为下一个青蒿素也不无可能。

　　槐耳颗粒已在临床应用了26年，在2017版《原发性肝癌诊疗规范》中，对槐耳颗粒用于预防肝癌的复发转移治疗有所推荐。其无毒副作用，安全性有保障，可抑制肿瘤发生发展，疗效确切。

　　作为此次研究的见证者，我作为监察专家参与其中，研究结果出来的时刻，激动人心。作为我国自主研发的中药制剂，能够通过科学的研究方法，开展前瞻性、多中心随机对照临床研究，并取得阳性结果，非常了不起！唯有通过科学方法证实药物的有效性，才可使药物临床应用更加理直气壮。

　　目前，手术治疗仍是肝癌治疗的主要手段，但影响患者术后生活质量以及长期生存率的最大问题之一便是肝癌术后的复发转移。

　　作为中医中药，能够在国际知名的胃肠病领域杂志《Gut》上发表论文，使中药得到国际学术界的认可，这对于中医药未来的国际化发展之路具有巨大的推动作用。同时，槐耳颗粒作为中成药，相比传统中药汤药等，使用也更方便。

　　此次研究意义非凡，其取得的研究结果也令人欣喜。这也是肝癌治疗领域，首次出现中药制剂通过现代科学的方法加以总结，实事求是地反映药物对于肝癌疗效的研究。同时，槐耳颗粒具有价格相对低廉、副作用少等优点，希望未来能够开展更多有关作用机制的深入研究，更期待中药作为传统的祖国医学，为肝癌治疗作出更大贡献！

　　此次研究使槐耳颗粒的临床应用有了强有力的循证医学证据，这是中国特色的中医药用于肝癌术后抗复发治疗方面的一个巨大进步。

　　相比国内外的靶向药物，槐耳颗粒价格相对低廉，且更易得，患者使用方便，且至今未发现明显毒副作用，具有安全无毒的特点。

　　在肝癌治疗领域，这是关于中药制剂在肝癌术后抗复发治疗方面具有明确疗效的研究,首次在国际知名杂志上发表，意义重大，为中药在该领域的应用找到了有力的循证证据。

　　中药若想立足于世界医药之林，必须将其药理机制讲清楚。此次研究结果已证实槐耳颗粒用于肝癌术后抗复发治疗安全有效，随后就应当进行进一步研究，明确其内在机制，对于其应用于其他恶性肿瘤的治疗更有帮助。

　　槐耳颗粒临床应用历史较长，多年来的观察证明其可显著提高患者生存率，患者的依从性较高，但一直没有权威数据证实。此次临床试验的成功，证明了其在肝癌免疫疗法上的可行性与可靠性，可视为中国中药乃至医药界的历史时刻。希望槐耳颗粒能够成为医疗界的下一个“阿司匹林”，不断发掘其更广泛的应用范围。

　　槐耳颗粒用严谨的科学方法和扎实的数据证明了其在免疫疗法方面的成功，也因此让我们对中药的未来有无可限量的想象空间和可能性。就我而言，我更期待中医药能够往更深层面挖掘，针对肿瘤的异质性不断向深、细的方向研发。

　　从研究结果看，槐耳颗粒更倾向于免疫治疗，临床耐受性好，可以达到一个长期的疾病控制和对身体的调节，尤其是逆转干细胞方面的研究，真正走在了药物研究的尖端，使中医药的研究走向深入。槐耳颗粒打通了一条中药走向世界之路，希望以此为开端，未来将中药的“尚不明确”用科学的方法一一验证。

　　临床试验从设计阶段到最终的数据处理，我们有一个大的原则，就是科学。

　　首先，包括疗效在内的各项指标，均采用国际通用评价标准；其次，所有的研究记录、数据、分析结果都保证真实、完整、可溯源，中国地域辽阔，很多患者治疗后就回到老家养病，面对随访难度大的受试者，追溯信息需要花费大量的人力物力，这些我们都坚持下来了；最后，统计分析我们采用了国际通用的被认可的评价方法，确保结果的可行性。这种方式得出的结果经得起任何考验，也让我们充满自信，希望能因此对相关研究有一定的借鉴意义。

　　槐耳颗粒作为用于肝癌晚期治疗的中药制剂，临床应用已近30年，在医生与患者中均获得了较好反馈。参与此次临床研究的初衷，就是希望能够积累更多的科学依据，使药物的应用为患者带来更广泛的临床获益。

　　此次研究经过长时间、多中心的临床数据收集，各中心严格按照要求入组患者、实施研究方案、采集资料，力争保证研究数据的真实性，期间也由于失访等原因错过了一些优质病例，颇感遗憾，但最终临床结果得以在国际《Gut》杂志上发表，得到国际认可，足见槐耳颗粒在肝癌术后抗复发治疗方面的确切疗效。

　　中药的疗效长期以来处于一种浑沌状态，临床观察有效，但鲜有科学验证，降低了说服力。槐耳颗粒的临床试验从一开始就走“国际路线”，制定了一套国际通行的、科学严谨的临床药物试验方案。

　　槐耳颗粒在临床上应用多年，临床药物试验结果证明了我们的期许，但其不仅是一个药物的成功，而是由此给中国医药的未来发展树立了标杆，引领了方向：用国际通用的、科学的临床试验方法验证有效性。同时，槐耳颗粒提高免疫力、抑制癌细胞等的作用原理，也让我们期待其未来在其他肿瘤领域的表现。

　　中药能够取得如此好的效果，说明中药在肝癌治疗中占有一席之地，这也是祖国医学能为患者提供更多服务的印证。

　　同时，其结果能在以苛刻的审核制度和权威性著称的《Gut》杂志上发表，也代表了世界主流科学界认可了槐耳颗粒对原发性肝癌的治疗效果，让世界的肝胆外科和肿瘤科医生能够看到中国有这样一个药物对肝癌有一定疗效，具有划时代意义。

　　我认为中药的现代化之路有两条：第一，如槐耳颗粒一样，用效果征服世界；第二，进一步做细做深，研究其作用机制，从中药中提取，分离单体化合物，进行人工合成，实现来自中药-脱离中药-迈向西药的过程。

　　槐耳颗粒之所以取得如此成绩，也在情理之中。从2000年开始，我们团队开展了槐耳颗粒抑制肝癌生长和转移的相关基础研究，并进一步探索其抗肿瘤作用机制。初步研究显示，槐耳颗粒一方面通过调节机体免疫功能抑制肿瘤生长；另一方面，具有抑制肝癌新生血管生成的作用。

　　无论是调节机体免疫功能，还是抗肿瘤血管生成，均是对肿瘤微环境进行重塑的过程。因此，槐耳颗粒具备了预防肿瘤复发转移的两个关键功效。

　　来自我们团队的临床观察也发现，肝细胞癌病人行根治性肝切除术后，长期应用槐耳颗粒辅助治疗，可明显降低复发、延长生存，且无明显毒副作用。槐耳颗粒可能开启传统中药治疗恶性肿瘤的新模式。

　　本次研究不仅为槐耳颗粒有助于延长患者生存期、提高患者生活质量提供了科学证据，也是对外科医生科研能力以及治疗水平的一种提升。希望未来能够持之以恒地收集更多数据，为其临床应用提供更多证据。

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