阿帕替尼联合替莫唑胺治疗常规治疗失败的晚期黑色素瘤的疗效分析

　　近年来，免疫治疗和靶向治疗在晚期黑色素瘤领域进展迅速，免疫检查点抑制剂、小分子靶向药物等显著延长患者总生存期(OS)［1-5］。但亚洲黑色素瘤的特点与高加索人群差异明显，其常见亚型为肢端型及黏膜型［6］，BRAF等突变的总体比例低于高加索人群［7］，免疫治疗的总体疗效也不尽相同［8］，仍需要免疫和靶向治疗之外的治疗策略。

　　甲磺酸阿帕替尼片是小分子血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)发挥抗血管生成作用治疗肿瘤。为观察和评价阿帕替尼联合替莫唑胺治疗进展期黑色素瘤患者的安全性和疗效，现将本院开展的阿帕替尼片联合替莫唑胺递增剂量治疗常规治疗失败进展期黑色素瘤临床研究的初步结果报告如下。

　　1、资料与方法

　　1、一般资料

　　收集本院2016年12月至2017年5月收治的常规治疗失败晚期黑素瘤患者9例，其中男性4例，女性5例，年龄范围34～62岁，中位年龄48.9岁。

　　2、治疗

　　本研究经北京大学肿瘤医院伦理委员会同意，是一项前瞻性、单臂、单中心联合用药剂量递增临床试验，分为3个剂量递增组:

　　(1)替莫唑胺100mg，d1～d5，阿帕替尼250mg，d1～d28;

　　(2)替莫唑胺200mg，d1～d5，阿帕替尼250mg，d1～d28;

　　(3)替莫唑胺200mg，d1～d5，阿帕替尼500mg，d1～d28。

　　3个剂量方案均为28天1个周期。按照Ⅰ期试验采用经典3+3法进行剂量爬坡，试验过程中观察耐受性和有效性指标。

　　3、研究终点

　　主要研究终点为安全性(包括剂量限制性毒性和最大耐受剂量)，次要研究终点为客观有效率。剂量限制性毒性:4级血液学毒性和3级非血液学毒性，判定第1个周期的毒性反应。

　　二、结果

　　1、受试者特征

　　9例患者中有原发肢端6例，黏膜2例，眼睑1例;入组时分期均为Ⅳ期，其中M1b期2例，M1c期7例;常见转移位置包括肺5例，远处淋巴结4例，骨、肝脏各2例，胰腺、腹腔各1例。基因检测BRAF突变患者2例，野生型7例;均为既往治疗失败，其中免疫治疗失败3例，BRAF抑制剂失败2例，化疗失败9例。

　　2、疗效

　　截至2017年5月，9例患者中有7例患者可评价疗效，其中部分缓解1例，稳定4例和进展2例，客观反应率为14.3%，疾病控制率为71.4%。目前第一剂量组1例稳定患者肿瘤缩小15%，无进展生存已超过3个月。

　　3、不良反应

　　截至2017年5月，剂量递增完成(每组3例)，未观察到剂量限制性毒性，常见不良反应包括高血压3例(33.3%)、手足皮肤反应3例(33.3%)、蛋白尿2例(22.2%)、白细胞减少2例(22.2%)、恶心2例(22.2%)及乏力1例(11.1%)，均为1～2级，后续随访无患者因不良反应减量。见表1。

　　4、典型病例

　　患者女性，54岁。2014年胃镜发现食管胃交界部肿物(直径1.5cm)，活检示:(胃)低分化腺癌。2014年8月25日行“部分食管部分胃切除食管胃弓下吻合术”。术后病理会诊:食管胃结合部恶性黑色素瘤，肿瘤厚度至少12mm，至少浸润至黏膜下层，淋巴结转移(1/18)(图1)。术后2014年10月10日给予给予替莫唑胺+顺铂+恩度方案辅助治疗1个周期，因消化道不良反应自行停止。2015年10月发现腹腔占位，外科考虑无法手术，基因检测BRAF、c-Kit、NRas均为野生型，2016年1月25日开始一线抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗治疗，具体方案为:Nivolumab3mg/kg(140mg)+Ipilimumab1mg/kg(50mg)，每3周重复。Ipilimumab治疗4次后继续Nivolumab维持治疗，2016年5月复查提示病情进展。患者进展后完相关检测提示CDK4基因存在变异，于2016年6月15日入组CDK4抑制剂SHR6390临床研究，开始口服SHR6390(75mgqd)治疗。2016年8月16日复查评价疗效提示进展(腹腔肿块增大，新增腹水)，出组。2016年8月17日行腹腔穿刺置管，引流腹水缓解腹胀，腹水涂片可见恶性肿瘤细胞，部分细胞胞浆内可见色素颗粒，结合病史符合恶性黑色素瘤(图2)。2016年8月24日开始服用CDK4/6抑制剂Palbociclib(125mgqd，d1～d21，28天为1个周期)，同时分别给予贝伐珠单抗及白介素-2腹腔灌注治疗。2017年2月28日复查腹盆腔CT示:腹腔肿块较前略增大，肝内新见多发转移。右下腹壁皮肤结节较前增大，病变较前进展。患者体质、营养状态差，予最佳支持治疗。2017年3月31日复查胸腹盆腔CT示胃食管结合部局部复发，右肺胸腔积液较前增多，余肝脏、纵隔肺门淋巴结等靶病灶较前增大，肿瘤继续进展。

　　经患者同意后2017年4月5日开始给予阿帕替尼(250mgqd，d1～d28，28天为1个周期)联合替莫唑胺(200mgqd，d1～d5，28天为1个周期)。患者发生2级恶心，2级白细胞减少，2级高血压。1个周期后复查评价疗效为部分缓解，病灶缩小30%(图3)，复查无治疗禁忌，2017年5月11日开始给予第2周期治疗，末次随访时间2017年5月19日，转移后OS已超过16个月，目前患者ECOG评分1分，一般情况较前明显好转，治疗耐受良好。

　　三、讨论

　　晚期黑色素瘤进展快，预后差，既往治疗长期以达卡巴嗪化疗为主，但Ⅲ期随机对照研究中单药达卡巴嗪的有效率仅有10.3%，中位OS仅为9.1个月［1］。近期免疫治疗和靶向治疗在晚期黑色素瘤领域进展迅速，免疫检查点抑制剂CTLA-4单抗［1］、PD-1单抗［2-3］和小分子靶向药物BRAF抑制剂［4-5］等显著延长了患者的OS。但亚洲黑色素瘤与高加索人群差异明显，其常见亚型为肢端及黏膜型，预后更差［6］，BRaf突变比例明显低于高加索人群［7］，并且相关研究也提示肢端、黏膜黑色素瘤接受PD-1单抗治疗的疗效低于皮肤黑色素瘤［8］，迫切需要免疫和靶向治疗以外适合亚洲患者的治疗策略。

　　抗血管生成治疗仍然是晚期黑色素瘤的一个重要治疗靶点，相关研究采用化疗联合血管内皮抑制素或VEGR单抗类药物，研究证实化疗联合抗血管生成治疗可改善晚期黑色素瘤患者的生存［9-11］。阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，其对VEGFR-2具有更高的选择性和更强的抑制作用，经Ⅲ期对照研究已批准用于进展期胃癌［12］。替莫唑胺是一种达卡巴嗪类似物的小分子口服制剂，在Ⅲ期对照研究中采用250mg/m2，连用5天，每4周重复的方案，有效率为12.2%，总体耐受性良好［13］。

　　基于以往相关研究的基础，经北京大学肿瘤医院伦理委员会同意，我们设计开展了阿帕替尼联合替莫唑胺递增剂量治疗常规治疗失败的进展期黑色素瘤的Ⅰ期临床研究，以更好地探索联合治疗的最佳剂量及安全性。研究目前为止未观察到剂量限制性毒性，常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、白细胞减少等，发生率与阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识中常见不良反应的情况类似［14］，与化疗联合后胃肠道反应、骨髓毒性发生率等无明显增加。阿帕替尼联合替莫唑胺的3个剂量组总体耐受性良好，未达到最大耐受剂量。

　　BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，预后相对于野生型患者更差［7］，第1剂量组中1例为原发外阴黑色素瘤患者，双肺、胸膜、骨、胰腺、腋窝淋巴结转移，BRAFV600E突变，既往先后给予达卡巴嗪+顺铂、紫杉醇+卡铂、白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗等方案治疗，肿瘤进展，2016年10月18日入组Dabrafenib联合Trematinib的临床研究，疗效稳定，2017年2月进展，入组替莫唑胺联合阿帕替临床研究，评价疗效仍能达到稳定(缩小15%)，且无进展生存已达3个月。提示对于BRAF突变型患者，该方案也可以带来临床获益。

　　评价疗效部分缓解的患者原发病灶位于食管胃结合部，BRAF、cKit、NRas均为野生型，转移后一线治疗选择了联合免疫治疗，无进展生存时间4个月;因存在CDK4基因突变，二线治疗先后采用国产及进口CDK4/6抑制剂的靶向治疗。肿瘤再次进展后，建议患者采用阿帕替尼联合替莫唑胺化疗。本例患者为第2个剂量组，替莫唑胺、阿帕替尼的剂量相对较低，治疗中腹胀逐渐缓解，进食、体力均较前明显好转，主要不良反应为恶心2级，白细胞2级，高血压2级，总体耐受性较好，未停药或减量。该患者经标准的PD-1单抗联合CTLA-4单抗治疗、特异性靶向治疗进展后，采用阿帕替尼联合低剂量的化疗，能够取得明显的肿瘤退缩，是非常令人鼓舞的。

　　阿帕替尼联合替莫唑胺治疗晚期黑色素瘤的研究未观察到剂量限制性毒性，总体耐受性良好，在多线治疗失败(包括BRAF突变和非突变)的患者中观察到了较为明显的疗效，值得进一步研究，有望将来为晚期黑色素瘤患者提供一种新的治疗选择。

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