阿帕替尼联合替吉奥二线治疗复发转移食管癌疗效的初探

　　食管癌是我国常见消化系统恶性肿瘤之一，居我国恶性肿瘤发病率第5位和病死率第４位。目前手术切除、放疗、化疗为食管癌的主要治疗手段。然而术后局部复发和远处转移成为治疗失败的主要原因。一线化疗常采用紫杉醇类、铂类、氟尿嘧啶类药物为基础的联合化疗，复发转移后的二线化疗却无标准治疗方案[1-2]。阿帕替尼是我国自主研发作用于VEGFR-2的小分子TKI药物，能够抗肿瘤血管生成[3]。本研究采用阿帕替尼联合替吉奥二线治疗复发转移食管癌患者，观察临床疗效。

　　此次研究收集2015年6月至2016年12月在开封市中心医院诊治的24例复发转移的食管癌患者。分为观察组和对照组，观察组10例，男性7例，女性3例；平均年龄60.7岁（52~68岁）；鳞癌7例，腺癌3例（具体病例资料见表1）。对照组14例：男性10例，女性4例；平均年龄63岁（55~69岁），鳞癌11例，腺癌3例，均为胸中下段食管癌。

　　结果

　　1、近期疗效评价

　　对照组14例中，2个周期后疗效评价CR0例，PR5例，SD5例，PD4例。客观缓解率为35.71%（5/14），疾病控制率71.43%（10/14）。观察组10例患者均完成2个周期治疗，2例患者完成2个周期治疗后病情进展出组，1例患者完成3个周期治疗后病情进展出组，1例患者完成4个周期治疗自行终止治疗。6例患者完成4个周期阿帕替尼联合替吉奥化疗后继续单药口服阿帕替尼维持治疗，其中1例患者最多完成9个周期治疗。

　　治疗前20个靶病灶基线直径和为71.5cm，1个周期（即28d）后靶病灶直径和为54.2cm；2个周期后靶病灶直径和40.5cm，较基线水平缩小达43.36%。1个周期后评价疗效：CR0例，PR2例，SD6例（其中2例靶病灶稍增大，疗效评价仍为SD），PD0例。2个周期后疗效评价：CR0例，PR5例，SD3例，PD2例。ORR为50%（5/10），DCR80%（8/10）（临床病例资料见表1，典型病例的CT变化见图1）。观察组有效率较对照组增高，但无统计学差异（χ2=0.49，P=0.389）。

　　2、远期疗效

　　观察组共7例完成4个周期阿帕替尼联合替吉奥化疗，疗效评价为有效或稳定，1例自行终止治疗，其余6例继续单药口服阿帕替尼维持治疗，观察指标为PFS，最长达9个月，最短6个月。因观察时间较短，未进行生存期观察。

　　3、不良反应

　　研究观察组患者不良反应均为Ⅰ至Ⅲ度，未出现Ⅳ度毒性反应，常见不良反应有手足综合征（6/10，60%）,高血压（2/10，20%），乏力（10/10，100%），白细胞减少（8/10，80%），血小板减少（3/10，30%），贫血（5/10，50%），恶心（6/10，60%），腹泻（4/10，40%），蛋白尿（1/10，10%）。其中2例患者因Ⅲ度白细胞减少停药3d。所有不良反应经对症处理均有一定程度缓解。对照组也未出现IV度毒性反应，常见不良反应有手足综合征（9/14，64%）,外周神经毒性（8/14，57%），乏力（14/14，100%），白细胞减少（14/14，100%），血小板减少（3/14，21%），贫血（7/14，50%），恶心（14/14，100%），腹泻（5/14，36%），蛋白尿（0/14，0%）。

　　讨论

　　食管癌早期症状不典型，确诊时多数患者已为中晚期，能够接受根治手术的不足40%。根治术后复发转移率高达40%~60%，且多发生于2年内[4]。化疗是复发转移晚期食管癌患者的主要治疗手段。目前常用一线化疗方案的有效率为23%~65%；二线化疗则无标准方案，多数有效率维持在20%左右[1]。也有报道[5]含多西紫杉醇、伊立替康、奈达铂等药物的联合化疗方案，有效率最高可达60%。但由于复发转移后患者体质较前下降，多数难以耐受高强度的联合化疗方案。

　　近年来有关肿瘤靶向治疗及抗肿瘤血管生成治疗成为研究热点。吉非替尼、厄洛替尼单药二线治疗晚期食管癌的研究[6-7]证实，有效率仅为3.6%~17.0%。

　　肿瘤发生发展与血管生成密切相关。抗血管生成药物联合化疗成为一个积极有效的抗肿瘤方案。血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）/血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）信号传导通路是血管生成的重要通路[8]。

　　阿帕替尼是一种新型小分子血管内皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂，高度选择性作用于VEGFR-2的ATP结合位点，降低VEGF介导的内皮细胞迁徙、增殖，抑制血管生成[3]。PENG等[9]报道VEGF和pVEGFR2在肝内胆管癌组织中显著表达。体外实验显示肝内胆管癌细胞株自分泌的VEGF/VEGFR2信号可以促进自身存活，阿帕替尼则通过抑制自分泌VEGF通路抑制抗凋亡作用，促进细胞死亡。

　　一项阿帕替尼治疗化疗失败后进展的转移性胃癌II期临床研究[10]提示，入组的144名患者，A组（安慰剂组）总生存期(OS)2.5个月；B组阿帕替尼850mg，每天1次，OS4.83个月；C组阿帕替尼425mg，每天2次，OS4.27个月。并且B组较C组有更少的Ⅲ~Ⅳ级毒副反应。同样一项入组267名患者的Ⅲ期临床试验[11]提示：阿帕替尼组850mg，每日1次，PFS2.6个月，OS6.5个月；安慰剂组PFS1.8个月，OS4.7个月。阿帕替尼较安慰剂显著延长PFS和OS，毒副反应Ⅲ~Ⅳ级，高血压约4.5%，蛋白尿2.3%，手足综合征8.5%，均可接受。

　　2014年11月阿帕替尼获得国家药品食品管理总局批准上市用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线或三线以上治疗[12]。因其良好疗效现逐渐应用于乳腺癌、肺癌、肝癌等，并取得了令人惊喜的效果[13-15]。

　　本研究入组的均为一线化疗失败的复发转移食管癌患者。由于毛细淋巴管黏膜下播散并非连续性，故本组也观察到了食管癌跳跃式转移的情况。对照组14例患者采用奥沙利铂联合替吉奥化疗，2个周期后疗效评价有效率为35.71%（5/14），DCR71.43%（10/14）。观察组10例患者，采用阿帕替尼联合替吉奥化疗方案。

　　1个周期后即行影像学检查，20个靶病灶基线直径和由71.5cm降为54.2cm，2个周期后继续缩小为40.5cm。2个周期后疗效评价：CR0例，PR5例，SD3例，PD2例。ORR为50%，DCR达80%。虽然和对照组比较无统计学差异，但已显示疗效增高趋势，提示阿帕替尼联合替吉奥化疗的方案二线治疗复发转移食管癌的疗效优于奥沙利铂联合替吉奥的方案。无统计学差异考虑可能与入组人数少有关。

　　观察组有效率也优于王鹏远等[16]应用阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期胃癌的临床有效率40%。与Li等[17]报道的一项单药阿帕替尼治疗肉瘤的Ⅳ期临床研究中ORR为20%，DCR达80%相近。王博等[18]报道单药阿帕替尼治疗二线或二线以上化疗失败的晚期胃癌DCR为41.67%。以上提示阿帕替尼联合化疗有可能进一步提高疗效。本研究中6例患者完成4周期阿帕替尼联合替吉奥化疗后仍评价有效，继续单药口服阿帕替尼维持疗效。PFS最长者达9.0个月，最短6.0个月，提示阿帕替尼有可能继续发挥抗肿瘤效应。

　　如何筛选出阿帕替尼有效的生物学标志物成为研究方向。Hu等[13]报道一项阿帕替尼治疗化疗失败的三阴性转移性乳腺癌Ⅱ期多中心研究提示，应用阿帕替尼8周后监测外周血中VEGFR2水平明显下降，但与临床获益率无关。VEGFR2和磷酸化VEGFR2（pVEGFR2）均表达于肿瘤细胞的细胞膜和细胞质中。高表达pVEGFR2患者与低表达pVEGFR2患者临床获益率分别为81.8%和38.5%；PFS分别为6.44个月和1.97个月。推测肿瘤组织pVEGFR-2表达可能与疗效有一定关系，但仍需进一步证实。

　　综上所述，阿帕替尼联合替吉奥二线治疗复发转移食管癌疗效确切，安全性尚可。可以较二线联合化疗提高患者的耐受性，减轻毒副反应，改善生活质量。但该研究入组患者例数尚少，需进一步扩大患者数量观察临床近期及远期疗效。

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