贝伐珠单抗又有新适应症获批，真实世界数据为其提供新思路

　　背景资料

　　贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆 IgG 抗体, 可以特异性的与 VEGF 结合, 阻断 VEGF 和其受体的结合, 从而减少新生血管生成, 诱导现有血管的退化, 从而抑制肿瘤生长。NCCN 指南推荐贝伐珠单抗/卡铂/培美曲塞和贝伐珠单抗/顺铂/培美曲塞联合等治疗方案用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线全身治疗方案。对于转移性结肠癌，也有多种贝伐珠单抗联合治疗方案推荐，包括：XELOX+贝伐珠单抗，FOLFOX+贝伐珠单抗，FOLFIRI+贝伐珠单抗等。

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　　贝伐珠单抗新适应症再获批准

　　2018 年 10 月，贝伐珠单抗(商品名：安维汀?)适应症再获突破，国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)新近批准：

　　1、贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗(包括顺铂、卡铂+培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨等常见药物)用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　　图1. 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗方案及用法用量

　　2、贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

　　图2. 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗方案

　　图3. 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗方案用法用量

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　　多项真实世界数据助力贝伐珠单抗肺癌适应症拓宽

　　本次贝伐珠单抗率先采用回顾性真实世界研究结果获批新的联合治疗方案，得益于 CDE 的政策支持，在确保科学严谨的同时更加高效。值得一提的是，关于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的近期的 3 项中国回顾性真实世界的研究结果显示，贝伐珠单抗联合化疗治疗疗效和安全性良好。

　　山东省肿瘤医院的一项入组 1352 例患者的真实世界回顾性研究显示[1]：接受贝伐珠单抗+化疗一线治疗的患者，中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)分别为 11.5 个月和 17.0 个月，而单纯接受化疗的患者，mPFS 和 mOS 分别为 7.0 个月和 14 个月(P<0.01)。贝伐珠单抗+化疗作为维持治疗时，mPFS 和 mOS 分别为 6.0 和 17.4 个月，而单纯化疗作为维持治疗时，mPFS 和 mOS 分别为 3.0 和 15.0 个月(P<0.01)。在晚期 NSCLC 患者中，与单纯化疗相比，化疗+贝伐珠单抗一线治疗和维持治疗获得更高的治愈率，不良反应可耐受。

　　图 4. 1,352 例患者一线治疗的(A)PFS 和(B)OS 的 Kaplan-Meier 曲线。

　　缩略词：PFS，无进展生存期;OS，总生存期。

　　图 5. 76 例接受维持治疗患者的(A)PFS 和(B)OS 的 Kaplan-Meier 估计。

　　江苏省肿瘤医院真实世界回顾性研究证明：贝伐珠单抗+培美曲塞/铂类药物对中国进展期非鳞非小细胞肺癌患者疗效显著，且不良反应可接受：与培美曲塞-铂类双联化疗(Pem-Pt)方案相比，贝伐珠单抗联合 Pem-Pt(B+Pem-Pt)方案治疗患者的中位无进展生存期更长(11.0 vs. 6.6 个月;P< 0.0001)，且 ORR 值更高(63.5% vs. 20.8%)。选择用贝伐珠单抗维持治疗的患者的中位无进展生存期比不使用贝伐珠单抗维持治疗的患者更长(11.6 vs. 7.2 个月;P<0.001)。

　　图 6. 接受 B+Pem-Pt 或 Pem-Pt 方案治疗的各亚组患者的无进展生存期比较

　　而来自中国医学科学院肿瘤医院的一项真实世界回顾性研究中[2]：将 149 例符合筛选标准的患者分为 B+治疗组(含贝伐珠单抗的一线治疗方案)62 例，不含-B 治疗组(不含贝伐珠单抗治疗方案)87 例。总体人群中，B+治疗组的中位 PFS 显著长于不含-B 治疗组(9.7 vs. 7.0 个月，P = 0.0184)。观察到 B+治疗组的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均呈改善趋势。研究证实多种细胞毒性药物(包括紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、长春瑞滨)其中一种联合铂类+贝伐珠单抗作为一线及维持治疗均可取得更佳疗效，仍具有良好可耐受性。

　　图 7. 总体人群中 B+治疗组 vs. 不含-B 治疗组的无进展生存期(PFS)

　　同时，一个多国参与的关于结直肠癌的大型三期临床研究也证实[3-5]：

　　1. 贝伐珠单抗与各种化疗方案联合，患者的耐受性良好，且可以进一步延长患者的生存期。

　　2. 卡培他滨+奥沙利铂+贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌有生存获益，安全性良好，且用于老年患者同样能够耐受。

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　　拓展新思路 提升患者获益

　　抗肿瘤血管生成是一种重要的靶向治疗策略，恶性肿瘤与新生血管会伴随生长，新生血管使得肿瘤快速生长与播散成为现实，新生血管不仅有血管内皮生长因子(VEGF)信号通路，目前研究发现还有成纤维细胞生长因子受体(FGFR)以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等信号通路，其均在肿瘤的发生发展及转移中起到一定作用。目前抗血管生成药物的机理主要是抑制血管生成、调控肿瘤微环境，使从单一打击肿瘤细胞转变成全方位控制肿瘤生长，这种治疗方式改变了传统的抗癌模式，也推动了多学科个体化治疗的发展。

　　自从贝伐珠单抗作为第一个抗血管生成药物研发成功并用于临床，目前已有三类研制成功并获批的血管靶向药物，给众多患者带来了新的治疗选择，开辟了肿瘤治疗的全新格局。

　　在传统化疗方案的基础上，联合贝伐珠单抗的治疗能显著延缓疾病进展，延长生存期。自 2004 年首次获批上市以来，贝伐珠单抗已先后在美国、欧洲、中国等全球多个国家和地区获批，用于结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等 10 多种肿瘤的一线治疗，其疗效及安全性已得到多项临床试验的证实。2017 年，贝伐珠单抗进入国家医保目录后可及性大大提高，为更多的患者带来了显著的生存获益并极大地改善了患者的生活和治疗状况。

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　　「老树发新芽」带来启发和展望

　　VEGF 通路不仅能作用于肿瘤血管化过程中，而且还能介导抑制性免疫微环境，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。这为免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的联合用药提供了理论基础。目前抗血管生成药与肿瘤免疫治疗(抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 等)联用的 NSCLC 多个 I 期研究也正在进行(NCT 01454102、NCT 02039674、NCT 02443324、NCT 02443324、NCT 02856425 等)，是目前研究的热点。IMPower150 研究正在进行，计划纳入 1202 例患者，分 3 组：阿特珠单抗联合紫杉醇和卡铂;阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂;贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂。最新的研究结果显示：紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿特珠单抗的四药豪华方案，显著延长了 PFS 以及 OS，达到了研究终点。对于包括各类 PD-L1 表达状态的非鳞癌 NSCLC 患者而言，这一新的组合方案均可让患者得到获益。

　　贝伐珠单抗与阿特珠单抗联用在肾癌中的 II 期研究也正在进行，预期会取得较好的效果，目前 I 期结果显示两者联用的药物安全性是可控的。

　　到目前为止，贝伐珠单抗已在美国获批 10 个适应症，涉及 6 个癌种。随着贝伐珠单抗在抗血管生成方面的相关研究进行的深层次的探索，根据现有的申请记录推测，预计接下来的几年，贝伐珠单抗在全球范围内还会陆续有新的适应症获批。

　　小结

　　如今，真实世界数据已成为医药大数据的重要组成部分，为制药企业、医务人员和医保机构提供了更多临床实践中药物使用有效性和安全性等方面的数据信息。

　　以贝伐珠单抗为代表的抗肿瘤血管生成靶向药一直在不断创新，在研发新的血管靶向药物同时，对原有药物也在不断探索，进一步扩大适应症，扩大药物本身的临床价值，从而使患者的利益最大化，为不同的癌症患者创造更具个体差异化的价值。

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