最”幸运“的NSCLC患者：FDA批准第三代ALK抑制剂lorlatinib上市

　　11月2日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准劳拉替尼(lorlatinib)——第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)——用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼(alectinib)或色瑞替尼(ceritinib)作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　携带 ALK 基因融合的 NSCLC 患者可以从 ALK 抑制剂中获益，自2011年辉瑞公司推出克唑替尼作为治疗ALK阳性转移性NSCLC的第一个TKI以来，这些药物为NSCLC患者提供了除化疗之外的治疗选择。然而，肺癌仍然是全世界癌症相关死亡的主要原因。

　　虽然许多ALK阳性转移性NSCLC患者最初对TKI治疗有反应，然而耐药是不可避免的问题。于是，研究ALK抑制剂的耐药机制，开发新的ALK靶向治疗药物成为研发热点。目前，已经有4种针对ALK基因融合的靶向药获批上市，包括克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼和Brigatinib，分别被批准用于ALK+肺癌患者的一线或者二线治疗。

　　Lorlatinib是新一代的ALK抑制剂，其疗效和安全性在一项代号为B7461001的非随机,剂量递增,多队列,多中心1/2期临床研究中得到证实。这项研究共纳入了215名ALK+转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，总缓解率(ORR)达到48% (95% CI: 42%, 55%)。更重要的是，57%的患者接受过不只一种ALK TKI的治疗。其中，有69%的患者已经大脑转移，其颅内缓解率也达到了60% (95% CI 49%, 70%)。

　　正是基于这一积极的临床试验数据，FDA最终加速批准了这一药物，推荐剂量为100mg/天。

　　ALK抑制剂

　　第一代ALK靶向抑制剂

　　克唑替尼是第一代ALK靶向抑制剂的代表药物，是一种同时靶向c-MET和ROS酪氨酸激酶的小分子抑制剂，是目前国内外指南推荐的ALK阳性NSCLC患者的首选治疗方案。

　　回顾性研究PROFILE1005和PROFILE1007发现在无症状脑转移的ALK阳性NSCLC患者中，克唑替尼治疗后疾病控制率(DCR)达56%~62%;在脑转移病灶经治或未治的患者中，克唑替尼治疗后在中枢神经系统的客观缓解率(ORR)达18%~33%。

　　由于克唑替尼血脑屏障通过率较低，不论有无脑转移的患者，中枢神经系统仍然是克唑替尼获得性耐药的主要部位，多数患者在1年内仍不可避免发生获得性耐药，且40%~50%首先表现为颅内进展。

　　第二代ALK靶向抑制剂

　　(1)色瑞替尼

　　色瑞替尼是用于治疗ALK突变阳性、经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者的第二代ALK抑制剂，其有效率约为克唑替尼的20倍，且对克唑替尼耐药的突变基因均有效。

　　ASCEND-4研究结果表明，色瑞替尼在治疗ALK(+)的NSCLC中优势明显，达到了高效、持续的系统缓解以及较高的颅内缓解，同时延长了无进展生存期(PFS)，尤其治疗脑转移的患者有效率可达70%以上。

　　因其在脑转移患者治疗中取得的突破性进展，FDA加速批准了色瑞替尼的补充新药申请的优先评审权，并作为ALK阳性的转移性NSCLC患者的一线治疗方案。

　　(2)阿来替尼

　　阿来替尼是一个具有高度选择性的第二代ALK抑制剂，可阻断导致对克唑替尼耐药的L1196M突变，在ALK阳性的NSCLC治疗中显示出了对全身和中枢神经系统的疗效。

　　目前有研究发现阿来替尼脑脊液和血浆游离药物浓度呈正相关，阿来替尼在ALK基因突变的脑转移患者中无论先前有无使用TKI(克唑替尼、色瑞替尼)均能显示良好的抗肿瘤活性，阿来替尼之所以有这么好的疗效，是因为药物在颅内有较高的渗透性，且经P-gp泵泵出的药物量也很少。

　　在最近一项三期临床试验中，研究人员在未经治疗的晚期ALK阳性的NSCLC患者(包括无症状的脑转移患者)中比较阿来替尼与克唑替尼的疗效，阿来替尼治疗组患者存在中枢神经系统进展事件明显少于克唑替尼组(P<0.01)。

　　目前FDA现已批准NSCLC脑膜转移作为阿来替尼的适应证之一。

　　(3)brigatinib

　　brigatinib是一种可逆的EGFR/ALK双重抑制剂，对ALK-TK继发性突变和其他ALK耐药突变均有效，且表现出极强的中枢神经系统渗透能力。

　　作为克唑替尼的接力靶向药，研究表明，经brigatinib接力治疗后，全身和颅内肿瘤反应率都很显著，44例患者脑转移可评价，IRC评价90mg和180mg剂量组颅内ORR分别为42%和67%，颅内PFS时间90mg和180mg剂量组分别为15.6个月和12.8个月，首次使克唑替尼耐药患者PFS长达1年以上。

　　因brigatinib的广谱抗耐药，FDA近期加速批准其上市，用以接力克唑替尼耐药的肺癌患者。

　　第三代ALK靶向抑制剂

　　劳拉替尼是第三代ALK抑制剂，属于ALK/ROS1双靶点抑制剂，可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度，目前同样已由FDA批准上市。

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