黑色素瘤治疗药物研究进展：30款已上市 44款处于临床3期

　　生活中，人们对于肺癌、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤相对了解更多一些，而对于黑色素瘤，则普及较窄，许多都只停留在“这是一种皮肤癌”的阶段。而真实世界中，恶性黑色素瘤的发病，正在逐年增多，且作为皮肤恶性肿瘤的NO.1，非常容易转移，已成为严重危及生命、影响人类健康的恶性肿瘤之一。那么，对于黑色素瘤，我们手中都有哪些药物可用？请看本文。

　　黑色素瘤简介

　　黑色素瘤，是由分布于基质的黑色素细胞恶化而成，多数由正常的痣和色素斑演变形成，多发于皮肤。此外，黑色素细胞也存在于皮肤细胞外，如黏膜型黑色素瘤常发生于头颈部的鼻窦、口腔、肛门、外阴和阴道，也出现在胃肠道和泌尿生殖道之间的黏膜。约90%黑色素瘤在早期经外科手术切除后都能治愈，一旦发展到迅速生长期，就会变得十分棘手，治疗效果很不理想。50%～80%的晚期黑色素瘤患者会发生肝转移，8%～46%的黑色素瘤患者会发生脑转移。其死亡率占皮肤恶性肿瘤第一位，发生转移的晚期黑色素瘤中位生存时间仅为8～9个月，5年生存率不足5%。

　　流行病学研究

　　中国

　　据统计，2011年我国黑色素瘤新发病6505例，发病率为0.48/10万，死亡2660例，死亡率0.20/10万；2015年，约有8000例新发皮肤黑色素瘤病例，死亡病例3200例。

　　我国的黑色素瘤占所有恶性肿瘤的1%～3%，发病率逐年增长，年增长率为3%～5%。据国内一项研究显示，我国黑色素瘤男女发病比例为1.12∶1，中位诊断年龄50～55岁，老年患者占17.8%。

　　美国

　　美国癌症协会，对2010~2012年间美国新患黑色素瘤白种人年龄分布，和2016年新患黑色素瘤癌和死亡人数进行统计（2016年，约有七万多美国人被确诊患有黑色素瘤，其中约有1/8～1/7患者因此去世），结果显示年龄和性别可能是影响黑色素瘤发病的最重要因素。

　　此外，易染病体质的人群也更易患黑色素瘤，存在非典型痣或混合型痣的人群更易患黑色素瘤，痣的数目越多、直径越大、非典型痣越多患黑色素瘤的几率也越大。

　　同时，眼睛和头发颜色也对患黑色素瘤有很大的影响，绿色、褐色及蓝色眼睛比黑色眼睛人群患病率要高，尤以绿色眼睛人群最高，患黑色素瘤的概率是黑色眼睛的人群的1.61倍，红色、金色及浅褐色头发比黑色头发人群患病率要高，尤以红头发人群更为突出，患病率约是黑色头发人群的3.64倍。

　　日光敏感型和晒伤人群黑色素瘤患病率也比正常人群要高，患病率分别是正常人群的1.61和2.03倍；白种人中，浅表扩散型最为常见，约占70%；黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤最为常见（亚洲人占58%，黑色人种占60%～70%)。

　　黑色素瘤临床分期

　　根据AJCC分期系统，NCCN指南将患者分为如下几组：

　　0期（原位癌）

　　IA期(厚度≤1mm，有丝分裂率小于1，无溃疡，有或无潜在不良特征，如厚度大于0.75mm，切缘阳性，广泛浸润，Clark分级IV)

　　IB-Ⅱ期(厚度≤1mm，有溃疡，有丝分裂率大于等于1；或厚度大于1mm，淋巴结阴性)

　　III期临床发现淋巴结阳性

　　III期移行转移

　　Ⅳ期远处转移

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　　黑色素瘤靶点&热门通路

　　“MAPK/ERK”途径主要由RAS→RAF→MEK→ERK等蛋白激酶组成，通过依次催化下级蛋白激酶发生磷酸化而激活整个信号通路，活化的ERK可以通过影响细胞周期MITF等因子促使细胞生长过度导致正常细胞向肿瘤细胞转化。研究表明，在黑色素瘤组织中，即使没有RAS和BRAF突变，ERK蛋白仍存在高度活化。一般认为阻断ERK蛋白活性可以抑制黑色素瘤细胞的恶性生长。因此，MAPK通路是当前黑色素瘤靶向药物研发的热点，尤其是BRAF抑制剂和MEK抑制剂。

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　　BRAF

　　RAF家族是MAPK通路上RAS的下游蛋白，可通过移位、二聚化和磷酸化被Ras活化。RAF蛋白包括ARAF、BRAF、CRAF，其中BRAF在黑色素瘤的突变中占比最高，为50%～70%，而其中BRAFV600E占80%。中国人的黑色素瘤BRAF基因变异研究显示，BRAF的突变率为25.2%。BRAFV600E是野生型BRAF活性的10.7倍且不需要上游RAS的引导发挥酶活性，从而持续激活下游信号。

　　MEK

　　MEK-1和MEK-2作为MAPK的激酶，是双特异性谷氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员，有约80%的结构相似性，通过磷酸化下游的细胞外调节蛋白激酶（ERKs）传递细胞信号。BRAF突变的黑色素瘤细胞比NRAF或KRAF突变的黑色素瘤细胞对MEK抑制剂更敏感，这可能是由于BRAF突变的细胞更依赖MEK活性，且RAS突变可以绕开MEK激活信号通路。

　　RAS

　　RAS基因突变非常普遍，在黑色素瘤中占19%～24%；其编码的RAS蛋白是一种小的单体GTP结合蛋白，具有GTP酶的活性。RAS基因突变导致GTP酶活性降低或者GTP活性改变，失去GTP与GDP的正常调节，造成活化的RAS蛋白持续激活下游效应通路，细胞不可控增殖。

　　代表药物简介

　　达拉非尼（BRAF）

　　一项III期多中心国际临床研究证实，和使用达卡巴嗪（DTIC）的对照组相比，dabrafenib组患者的无进展生存（PFS）期明显延长[5.1个月对2.7个月，风险比（HR）0.30]。该药于2013年通过美国FDA的批准，用于BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者。相比vemurafenib，尽管dabrafenib可能也会导致角化棘皮瘤和低度鳞癌的发生，但其皮肤毒性明显减弱，光过敏的发生率极低。但dabrafenib的特点是可能会引起周期性或反复发热，必要时须停止服用该药物，并给予降温药物如对乙酰氨基酚或非类固醇类抗炎药对症处理。

　　曲美替尼（MEK）

　　研究发现，BRAFV600E/K突变的患者服用trametinib，PFS可达4.8个月，DTIC对照组仅为1.5个月（HR0.45）。Trametinib组6个月总生存（OS）期较对照组延长14%（81%对67%）。但trametinib不适用于既往接受BRAF抑制剂治疗后进展的患者，如果患者既往使用BRAF抑制剂无法耐受则可以选择使用trametinib进行抗肿瘤治疗。Ⅱ期临床试验结果显示，dabrafenib+trametinib联合方案和单药dabrafenib相比，进一步提高了患者的PFS（9.4个月对5.8个月，HR0.39），而OS期有无延长有待进一步随访证实。与单药dabrafenib相比，联合治疗方案的皮肤毒性进一步下降（1级）。

　　纳武单抗（PD-1）

　　Nivolumab的研究，从2008年10月至2012年7月，研究共纳入复发难治的黑色素瘤患者107例，分别接受0.1、0.3、1、3和10mg/kg的nivolumab治疗，每2周重复治疗。全组有效率为32%，中位有效时间为22.9个月，3mg/kg组的总有效（OR）率达41%，此剂量也被选为III期研究的研究剂量。全组患者2年及3年的OS率分别为48%及41%，46%的有效患者在停止治疗后仍持续有效。研究还发现肿瘤表面PD-L1阳性与阴性的患者PFS时间分别为9.1个月及1.9个月。82%的患者出现了药物相关不良反应，其中3或4度不良反应占21%。最常见的副反应为淋巴细胞下降（3%）、乏力以及脂肪酶升高（2%）。3或4度药物相关副作用主要为腹泻（2%）、内分泌失调（2%）以及肝炎（1%），且无3度以上药物相关性肺炎的报道。

　　黑色素瘤相关治疗药物

　　通过数据查询，全球范围已获批上市的用于治疗黑色素瘤的药物，超过30个（含化药、生物药、生物类似药）。2000年以后，获批上市的超过10个；当前处于NDA/BLA申请阶段的品种共6个；临床3期品种共44个；值得一提的是，国内制药企业江苏恒瑞和上海君实的2款PD-1药物，已进入BLA状态，非常值得期待。详情见下表：

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