全新免疫药物STING登场：临床数据刷屏，又一“抗癌神药”即将来临？

　　最近几天，一个新型的免疫治疗靶点和候选药物，不断刷屏。有的自媒体文章甚至拔高到了下一个诺贝尔奖的程度（因为PD-1抗体和CTLA-4抗体，今年10月刚刚联手获得诺贝尔医学奖）。这个名字叫做STING的抗癌靶点到底是何方神圣，前景到底如何，笔者今天讲给大家做一个深度科普。

　　首先，说一说最近刷屏的新闻。上周四，全球最顶尖的学术杂志《Nature》公布了一篇葛兰素史克公司的科学家发表的科研论文，宣布他们发现了一个全新的化合物（如下图），这个代号为“化合物3”的鬼东西，是在它的前辈“化合物1”和“化合物2”基础上不断优化和改良而来的。这个其貌不扬的家伙，可以特异且强有力地结合STING蛋白，同时可以激活STING信号通路，从而起到神奇的抗癌作用。

　　1.STING抗癌原理

　　为啥激活STING信号通路，就能抗癌呢？理论依据是这样的：人体内的免疫系统要想发挥抗癌的功能，第一步也是非常重要的一步，就是免疫系统要知道体内长了肿瘤。因为，造物主在设计免疫系统的时候，赋予它们最主要的工作是抵御细菌、病毒、寄生虫等外敌的入侵；但是，肿瘤是自身的正常细胞癌变而来的，是自己人腐败了，因此免疫系统一般而言是发现不了的。外敌敲锣打鼓、跑到长城脚下来宣战了，自然很容易发现；但是，自己的队伍里突然出现了内奸和腐败分子，发现起来是很难的——STING信号通路，就是纪律委员，专门用于侦察内部的腐败分子的。癌细胞快速增殖，会释放双链DNA到周围的组织里，而STING信号通路就能被这些异常的双链DNA所刺激，从而异常警觉地发现身体里有癌细胞了，然后赶紧去报告给它的上级，也就是抗原呈递细胞，这些细胞会跑过来仔细审查和鉴定癌细胞，摸清楚情况后，报告给T细胞等杀伤性细胞，最终被激活的T细胞执行抗癌的任务。

　　因此，虽然STING信号通路激活，距离最终真正能抗癌的T细胞激活还有很长一段路，但是毕竟这是发现和失败癌细胞的第一步，因此也是极端重要的。

　　2.动物试验疗效

　　在上周发布，本周刷屏的这篇Nature论文里，科学家们用“化合物3”来治疗移植了肿瘤的小鼠，发现这个药物威力惊人：小鼠肿瘤完全消失、且疗效长久维持（见下图）：给药后13天，肿瘤已经完全消失，且疗效维持到43天，依然很牛逼。

　　但是，治疗长癌的小鼠是容易的，治疗得癌的病人是困难的。每年都有几百上千个新的药物，宣布可以完美地治疗长癌的小鼠；但最终能上市用于病人的屈指可数，成功率大约在1%。什么，你不信。下面就是全球范围内目前正在开展的针对癌症病人的I期临床试验数目，每一个I期临床试验都是探索全新治疗药物、全新治疗方案的，一共有3991个，几乎在任何一天进行检索，你总能发现三四千个新药、新方案在尝试用于癌症病人，但是每年全世界范围内成功上市的癌症新药不足50个——1%的成功率，差不多了。

　　所以，有些不懂医学的自媒体、公众号，一看到哪个新的分子、新的化合物，在老鼠身上有效，就以为成功指日可待，就大肆宣传，在业内懂行的专家看来，实在是非常愚蠢的——甚至一小部分不明就里的病友，千方百计去搞来这些在小鼠实验中非常成功的化合物，未经主管医生同意就开始使用，绝大多数都是以悲剧告终——记住：一个在小鼠身上成功的新药，最终在病人身上成功的概率大约1%。

　　3.一期临床试验疗效

　　那么，这类STING激动剂，到底治疗病人，疗效几何？其实，同样在上周，最早研发STING激动剂的AduroBiotech公司（该公司已经把STING激动剂卖给了大名鼎鼎的诺华公司）发布了第一份小规模临床试验数据。

　　一共41名各种各样的其他治疗失败的、难治性的晚期癌症患者，接受了他们家研发的STING激动剂（代号：ADU-S100）的治疗，每4周为一个疗程，第1、8、15天分别瘤内注射一次。入组的患者53.7%的病人，已经接受过PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗，均告失败，最夸张的一位病人入组前已经接受过其他15套方案的治疗，的确是属于极端难治的病友。

　　ADU-S100治疗后，40位患者疗效可评价，其中2名患者（1名默克尔细胞癌、1名腮腺癌）肿瘤明显缩小，11名患者疾病稳定，1名尿路上皮癌患者疾病稳定已经超过1年——总的客观有效率5%，疾病控制率32.5%。

　　上述是STING激动剂在极端难治的患者中给出的第一份临床数据，诺华公司正在招募志愿者开展STING激动剂联合PD-1抗体的临床试验，期待联合治疗能带来更好的数据。

　　参考文献：

　　1.https://doi.org/10.1038/s41586-018-0705-y

　　2.http://investors.aduro.com/phoenix.zhtml?c=242043&p=irol-newsArticle&ID=2376492

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