演讲 | 李进：守旧 or 突破，胃癌治疗何去何从，复发转移胃癌的分子靶向治疗

　　胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗尤其是晚期胃癌的治疗一直是临床面临的挑战之一。本期MED24公开课邀请上海东方医院肿瘤医学部主任、中国临床肿瘤学会(CSCO)理事长李进教授讲授《晚期复发转移胃癌的治疗进展》。

　　化疗风光不再，分子靶向治疗异军突起

　　人类采用化疗药物治疗肿瘤已经五六十年了，但给晚期胃癌患者带来的生存期最长不超过1年，且毒副作用大，因此寻找新的治疗方法迫在眉睫。目前已知有300多种基因对肿瘤进展复发、转移有密切关系，因此针对这些基因，设计一些化学物质或者大分子的单克隆抗体来进行治疗的方法，我们称之为分子靶向治疗。自从2000年左右正式进入大众视野之后，关于分子靶向药物治疗胃癌的相关研究便一发不可收拾，可谓是异军突起。

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　　ToGA临床研究

　　显著提高HER2阳性的晚期胃癌患者的总生存时间

　　胃癌细胞表面有一个分子叫HER-2，通过单克隆抗体阻断HER-2的信号传导可以激活免疫反应并杀伤肿瘤细胞，但要证明HER-2的单克隆抗体在胃癌的治疗方面有作用，便需要进一步的临床试验，这便是ToGA研究的设计目的。

　　· 研究入组了584例HER2- 阳性晚期胃癌患者，比较5-FU或卡培他滨+顺铂方案及5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗方案的差异

　　· 主要终点为OS(总生存时间)

　　· 次要终点为PFS(无疾病进展生存时间)、TTP(疾病进展时间)、ORR(客观缓解率)、DCR(疾病控制率)、DOR(缓解持续时间)、QOL(生活质量指数)、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学

　　· 结果显示，曲妥珠单抗联合化疗显著提高患者OS，从原来的11.1个月提升到了13.8个月，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组，效果更为明显。

　　既然HER-2的单克隆抗体+化疗可以有效提升晚期胃癌患者的OS，那么同样作为ErbB family中的EGFR的单克隆抗体+化疗能否在晚期胃癌患者上取得很好的疗效呢?因此便有了EXPAND研究。

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　　EXPAND临床研究，化疗+抗EGFR

　　· 该研究有全球25个国家、164个中心参与，随机入组了904例患者

　　· 主要终点：PFS (独立评估)

　　· 但遗憾的是，无论是PFS还是OS都没有延长，因此西妥昔单抗不能应用在胃癌，而其他针对EGFR的单克隆抗体如帕尼单抗的研究，同样也以失败告终。

　　除了HER-2、EGFR的单克隆抗体外，其他的分子靶向药物还有没有探索的价值?毕竟在细胞表面有很多的蛋白，它的下游有一定的信号传导，需要传导通路来达到细胞核，来让这个肿瘤细胞扩增、增值、转移。而这个过程中，已知比较重要的就有mTOR、PI3K、AKT、RAS、RAF。

　　鉴于mTOR抑制剂在其他肿瘤中取得的成功以及在胃癌患者中的高表达，以安慰剂和mTOR抑制剂作头对头对照的GRANITE研究应韵而生

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　　GRANITE-1临床研

　　· 研究入组了一线/二线全身化疗后进展的晚期胃癌患者

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　　主要终点：OS

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　　· 但最终研究结果显示，并不能患者的OS并没有得到提升。

　　“对什么样的病人有效，对什么样的病人没效?我们现在不知道。所以我们必须要通过筛选。如果没有一个精准的分子标志来做筛查预测的话，这就不叫精准治疗，只能称之为我们过去的分子靶向治疗，所以这也是未来我们需要做的探索。”

　　抗血管生成药物的成功为胃癌提供基础

　　在非选择性人群中，靶向药物一败再败，胃癌的分子靶向药物治疗方向又在何方?抗血管生成药物的成功为胃癌提供了基础。

　　目前已知在化疗的基础上，加上贝伐珠单抗来治疗肠癌获得了很好的效果。那么在胃癌上结果如何呢?于是便有了AVAGAST临床研究。

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　　AVAGAST临床研究

　　化疗药物+贝伐珠单抗

　　· 主要终点：OS

　　· 结论：AVAGAST研究提升了2个月的患者OS，但没有统计学意义，这可能与抗血管生成疗效在不同区域获益有差异有关。

　　· 尽管AVAGAST研究失败了，但这并不能说明抗血管生成与化疗联用在治疗晚期胃癌方面无效，于是便有了RAINBOW研究。

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　　RAINBOW临床研究

　　化疗+雷莫卢单抗

　　· 果然，RAINBOW研究获得了巨大成功，紫杉醇+Ramucirumab(雷莫卢单抗)显著提升OS

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　　其他抗血管生成药物?

　　恩度+SOX获益明显

　　阿帕替尼喜获成功

　　那么除了雷莫卢单抗，还有没有别的抗血管生成药物在联合治疗晚期胃癌方面有效果，中国原研的抗血管生成药物恩度+SOX以及小分子靶向药物阿帕替尼给出了各自的解答。

　　· 恩度联合SOX方案治疗晚期胃癌能带来生存获益，显著提高PFS，并且与单纯化疗相比，恩度不增加SOX方案的毒性，恩度联合SOX方案耐受性良好，CR?PR?ORR 和CBR也显著优于单纯化疗组。

　　· 阿帕替尼将患者的OS从4.7个月延长到6.5个月，PPS从5个月延长到7.6个月。

　　· 但同样的问题，什么样的患者能够获益缺乏生物标记物进行预测，因此探索预测阿帕替尼疗效的生物标记物也是未来发展的重要方向。

　　免疫治疗新探索，柳暗花明又一村

　　曲妥珠单抗可以将晚期胃癌患者生存延长到16个月，但只有10%的患者是HER2-阳性，那么还有90%的患者怎么办?化疗药物只能延长1年，加抗血管生成药物也只能增加到12-14个月，所以必须去其他方面做探索，而这时免疫治疗正方兴未艾。可谓是柳暗花明又一村。

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　　KEYNOTE-012研究

　　鉴于PD-1单克隆抗体，在肺癌、恶黑、淋巴瘤的临床研究取得了巨大的进步。胃癌方面应用PD-1效果如何?KEYNOTE-012研究给出了解答。

　　· 结果显示，研究入组的162例患者中，65例PD-L1高表达，尽管高表达与低表达的患者疗效有差异，但差距并不大。

　　· 患者六个月的OS达到66%，患者中位OS为11.4个月，证明帕博利珠单抗治疗取得了一定的效果。但需要进一步研究。

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　　ATTRACTION-02研究

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　　除了派姆单抗，纳姆单抗在胃癌方面的效果如何呢?这就是ATTRACTION-02研究。

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　　· 研究结果显示，Nivolumab对比安慰剂长期随访结果提示生存显著获益，与PD-L1表达无关，但减少死亡风险38%，提示所有PD-L1表达水平都可以有OS获益

　　· 另外Nivolumab安全性可控，不良事件与之前报道一致，并且多数治疗相关AE出现在治疗早期，特别是3个月内。

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