你可曾听说过「复合型小细胞肺癌」?

　　CA(IF= 245)时隔六年再次出版了全球癌症发病率及死亡率的统计。在众多癌症中，发病率和死亡率最高的均为肺癌。

　　肺癌中恶性程度最高的是小细胞肺癌(SCLC)，占了 15% ~ 20% 。而在 SCLC 中有部分是小细胞肺癌与非小细胞肺癌(NSCLC)成分相混合的，称为复合型小细胞肺癌(C-SCLC)。

　　C-SCLC 中的 NSCLC 成分可以是鳞状细胞癌、腺癌、大细胞神经内分泌肿瘤等，混合的成分可以是一种或多种，目前以混合鳞癌最为常见。而目前人们对于 C-SCLC 的研究十分有限。今天，就让我们通过这篇文章来好好了解一下「复合型小细胞肺癌」。

　　C-SCLC 起源

　　C-SCLC 的起源尚未明确知晓，可能因素包括以下几点：

　　· 肿瘤干细胞在增殖和分裂过程中由于某些未知因素影响沿不同发展方向生长，进而不断分化所形成的肿瘤;

　　· 由原发于肺内的两种或多种不同组织类型肿瘤生长融合而成;

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　　不同病理亚型之间的肿瘤细胞可能存在相互转换。目前发现 C-SCLC 与鳞癌有更为紧密的组织联系和起源关系。

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　　研究进展

　　过去几十年对 SCLC 研究未能取得重大突破，对于 C-SCLC 研究也是近几年才逐渐兴起。

　　SCLC 分化较差，生长迅速且较早出现转移。尽管对放化疗敏感，但复发耐药会不可避免，且疾病进展后尚缺少有效治疗和控制手段，是一种预后相对较差的肺神经内分泌肿瘤。C-SCLC 生物学特性与 SCLC 生物学特性相似，很少或几乎不表现 NSCLC 成分的生物学特性。

　　临床诊断和分期分型

　　临床诊断

　　C-SCLC 临床特点与 P-SCLC 相似，常见于中老年伴有长期吸烟史的男性，男性约占发病总人数的 70%，中位发病年龄 60 岁，中央型肺癌约占 80%，处于晚期约占 80%。

　　由于支气管镜及穿刺针所取材标本的限制和本身该疾病发生率不高，导致 C-SCLC 诊断率较低，易出现误诊。C-SCLC 发现和检出率受活检标本大小、数目和完整性以及病理条件技术影响。在 SCLC 的术后病理诊断中，C-SCLC 为 12% ~ 28%，而细胞学或组织活检标本中仅为 8.6%。由此可见，标本采集数量和完整性对于发病率不高的 C-SCLC 诊断十分重要。

　　分期与分型

　　1960 年世界卫生组织第 1 版肿瘤分型将肺癌分为 SCLC 和 NSCLC 两大类，这是人类肺癌组织学分类的里程碑。随着对 SCLC 认识不断深入，1981 年首次提出 C-SCLC 是 SCLC 的亚型。1999 年对肺和胸膜肿瘤分类正式将 SCLC 分为 P-SCLC 和 C-SCLC 两类。

　　疾病分期方面，建议不仅使用小细胞肺癌所沿用至今的二期分期法即局限期(LD)和广泛期(ED)。还可采用 TNM 分期标准进行诊断性描述，因为其能更准确指导治疗和评估预后。

　　C-SCLC 治疗

　　目前认为 C-SCLC 治疗主要是基于 SCLC 综合治疗模式为主，尚无统一、明确的治疗方案。

　　手术

　　外科手术在治疗 C-SCLC 过程中的作用越来越受到重视。对于淋巴结未见转移局限期且可耐受手术的患者，首选肺叶切除术 + 肺门、纵膈淋巴结的系统性淋巴清扫术。

　　术后进一步行辅助化放疗是非常必要的。

　　化疗和放疗

　　对于晚期的患者，基本治疗策略为化疗联合放疗。放疗可显著提高局部晚期、淋巴结阳性或术后阳性淋巴结 >4 个患者的总生存期。在不可切除的综合治疗模式中，实际发现 C-SCLC 对化疗的应答率较 P-SCLC 低，推测是因为混杂 NSCLC 成分对化疗敏感性不高所致。

　　靶向治疗和免疫治疗探索

　　靶向治疗是近年来肿瘤治疗的研究热点，不同于 NSCLC 靶向治疗多次修改临床指南，针对 SCLC 的靶向治疗目前尚无重大突破。另一方面，免疫治疗正逐步改变肿瘤治疗的临床实践。既往认为 SCLC 与吸烟密切相关，其可能会导致基因组和染色体不稳定，使其突变负荷频率增加，理论上存在相对较高的肿瘤抗原，很可能是免疫治疗的理想肿瘤类型。

　　Nivolumab (纳武单抗)、Pembrolizumab (派姆单抗)、Atezolizumab (阿特珠单抗)等 PD-1/PD-L1 药物正进行相关临床试验。然而免疫靶向治疗对 SCLC 的疗效并未惠及多数患者，仅有不超过 30% 患者取得了一定临床获益。

　　综上所述，目前化疗仍是 C-SCLC 首选和取得最佳临床获益的一线治疗方法。强调以化疗为基础，同时联合手术、放疗、靶向治疗、免疫治疗等手段是目前 C-SCLC 主要治疗模式。

　　预后

　　目前，对于 C-SCLC 预后尚缺乏大样本研究报告和多中心前瞻性队列研究。就现有病例资料而言， NSCLC 成分能在一定程度上影响 C-SCLC 患者预后。吸烟、肿瘤 >3cm、手术切缘阳性和转移性淋巴结 >4个、PS评分 >2、混合性非小细胞肺癌成分为大细胞成分、病理分期较晚、未行术后辅助治疗是 C-SCLC 患者预后的影响因素。与 P-SCLC 相比预后明显不佳。

　　讨论与展望

　　精准医学时代，小众人群不容忽视。由于 C-SCLC 发病率与诊断率低，发现和认知时间不长，对于 C-SCLC 尚未达成全面而广泛的临床专家共识和指南，还需进一步探讨合适的病理分期、治疗模式以及精准预测疾病预后的方法。

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