PD-1单药无效，联合化疗显神效：药物选择是关键

　　PD-1抗体联合化疗，已经在众多三期临床试验中取得决定性的胜利，并陆续被各国药监部门批准上市，被众多抗癌指南收录和强烈推荐。其中，Keytruda（K药）联合化疗用于非小细胞肺癌，是其中最著名的代表。

　　K药联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌

　　616名无EGFR、ALK突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者入组。410人接受了K药联合化疗（铂类+培美曲塞），206人接受了安慰剂+化疗（铂类+培美曲塞）。

　　生存期方面：K药+化疗组，中位总生存期远未达到，而单纯化疗组中位总生存时间11.3个月，K药的加入，让患者死亡风险降低了51%

　　有效率方面：K+化疗组，有效率为47.6%；单纯化疗组，有效率为18.9%。

　　1年生存率方面：K+化疗组，1年生存率为69.4%；单纯化疗组，为49.4%。

　　K药联合化疗用于肺鳞癌

　　559位晚期肺鳞癌患者，一组接受K药联合化疗（铂类+紫杉醇），一组接受单独化疗（铂类+紫杉醇）。

　　K药的加入让总生存期从11.3个月延长到了15.9个月，死亡风险降低36%。而治疗有效率，从35%提高到了58%。两组3-4级不良反应发生率基本相当。

　　大家注意到，上述两个三期临床试验中，所选择的化疗药分别是铂类+培美曲塞，以及铂类+紫杉醇。

　　那么，还有没有其它化疗药，也可以跟PD-1搭配也有很好的效果呢？

　　近期，《临床肿瘤研究》（CCR）杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。

　　在这篇论文里，来自瑞士的AlessandraCurioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间皮瘤患者，单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。

　　第一个案例

　　2014年，一名66岁的患者，被确诊为上皮样间皮瘤。患者接受了手术、化疗等综合治疗。不久，疾病复发，患者接受了K药治疗，无效。患者又接受了卡铂+培美曲塞治疗，疾病进展。患者又接受了卡铂+吉西他滨治疗，疾病再次进展。

　　这时候实在是没啥好方案了，主管医生的决策是：试一试K药联合吉西他滨吧。2个月以后，奇迹发生了，患者乏力、呼吸困难、体重下降等症状明显好转，影像学提示：肿瘤明显缩小。

　　截止作者发表论文的时候，该患者已经接受K药联合吉西他滨治疗满半年，患者状况良好，生活自理。

　　第二个案例

　　2013年，一个57岁的患者，确诊为恶性间皮瘤。患者一开始也是接受了手术和化疗，疾病复发后接受了K药治疗，无效；然后接受了卡铂+培美曲塞治疗，无效。

　　然后胸部一个结节灶，接受了放疗。放疗结束后，接受了吉西他滨单药治疗，疾病继续进展。肺部肿块和纵膈肿块不断增大，患者症状不断加重，开始出现明显的呼吸困难和恶液质，患者一天内大部分时间需要卧床休息，身体虚弱。

　　2017年3月，该患者也被主管医生建议试一试：吉西他滨+K药。3个疗程后，患者症状明显改善，体力体能食欲明显好转，甚至可以自己骑自行车出门闲逛了。影像学复查提示：纵膈和肺部的肿块明显缩小，不过胸水倒是增加了。

　　医生穿刺引流出胸水，送去做了化验。结果提示：胸水中80%的细胞都是淋巴细胞，尤其是抗癌的T细胞，而真正有活性的癌细胞很少，提示抗癌免疫反应正在起作用。

　　化疗和PD-1联合，到底是互相干扰（1+1<2），还是独立工作（1+1=2），抑或是相互配合（1+1>2），最主要的看点是：化疗药到底能不能引起癌细胞发生免疫源性的细胞死亡（immunogeniccelldeath），以及化疗药的剂量、疗程安排会不会引起重度的骨髓抑制。

　　化疗的剂量太大、间隔太短导致严重的骨髓抑制，免疫细胞都被化疗药物杀灭了，自然会干扰抗癌免疫反应，这一点无需再展开。

　　那么，到底什么是所谓的“免疫源性细胞死亡”？

　　人固有一死，或轻于鸿毛，或重于泰山。人的死法有很多种：老死、上吊、出车祸、毒死、病死……同理，正常细胞以及癌细胞也有不同的死法，有一些死法是由于机械外力、物理作用等方式直接破坏了细胞，细胞在很短的时间里破裂、损毁，细胞里的东西流得“满地都是“；有的死法是机体提前好久已经预感到或者提前安排好，指定某个或某些细胞按照既定的程序，一步步从容不迫地走向死亡，一般这类死法比较温和，比较祥和。

　　不同的化疗药，杀死癌细胞的方式是不一样的，有一些方式可以激活免疫系统，有的不行。那些在杀死癌细胞的同时，可以激活免疫系统的化疗药，就是所谓能激活”免疫源性细胞死亡“的化疗药。

　　十多年前，法国的KroemerG教授就已经在顶尖的NatureMedicine杂志上发表了影响深远的研究论文：蒽环类化疗药（比如阿霉素、表阿霉素、脂质体阿霉素等）可以通过介钙网蛋白的位置转移，从而激活“免疫源性细胞死亡“，从而有较好地配合免疫治疗的潜力；而我们常用的VP-16（依托泊苷）、丝裂霉素等药物，没有这种作用。

　　参考文献：

　　[1]PaulinoTallondeLara,VirginiaCecconi,StefanieHiltbrunner,etal.Gemcitabinesynergizeswithimmunecheckpointinhibitorsandovercomesresistanceinapreclinicalmodelandmesotheliomapatients.ClinCancerRes2018;doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-1231

　　[2]ObeidM,TesniereA,GhiringhelliF,etal.Calreticulinexposuredictatestheimmunogenicityofcancercelldeath.NatMed.2007Jan;13(1):54-61

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