CRISPR基因编辑助力免疫治疗提高抗癌效果！

　　免疫疗法被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方式，被人们寄予厚望，其在多种肿瘤治疗中展现出了强大的治疗效果，部分癌症患者在接受免疫治疗后被完全治愈。但是免疫疗法依旧存在了一个很大的缺陷：在全部的肿瘤治疗中响应率不高。

　　因此，医学研究人员不仅仅在开发提高免疫系统抗癌能力的药物（如解除免疫抑制的抗PD治疗和CTLA-4治疗等），还通过基因编辑使得免疫细胞变成更加高效的抗癌部队，目前在血液瘤治疗中取得良好效果的CAR-T就是由此而来。

　　对于CAR-T细胞而言，我们重新对T细胞进行编程的通路其实很多，如何提高CAR-T细胞的治疗效果才是重中之重。

　　近日，来自加州大学旧金山分校的研究人员就开发了一种新的基于CRISPR编辑系统的技术——SLICE（研究人员命名），可以快速的评估每个免疫细胞中不同基因的功能。这项最新的技术以“Genome-wideCRISPRScreensinPrimaryHumanTCellsRevealKeyRegulatorsofImmuneFunction”为名刊登在最新一期的《Cell》杂志上。

　　通过这一最新的技术，研究人员就可以更好地确定和设计具备更高治疗效果的免疫细胞来对抗癌症，同时也可以通过对于基因的分析指导患者的临床治疗决策。

　　利用SLICE技术，研究人员可以每次将免疫细胞中的一个基因更换掉，来看看细胞表达的不同，以此来确定哪个基因可以促进免疫细胞的功能，从而帮助我们找寻到更加有效的细胞免疫疗法。

　　SLICE筛选出“有效基因”的全过程

　　对于免疫治疗而言，最终能否取得抗癌的胜利，关键就在于能否成功的激活T细胞（包括利用抗PD药物等解除癌细胞对于T细胞的抑制使其恢复正常杀灭作用和使用CAR-T细胞等来杀灭癌细胞），使得T细胞/CAR-T细胞大量扩增，从而成功抗癌。

　　使用SLICE就可以帮助研究人员识别促进T细胞复制的基因，以及其他抑制T细胞复制的基因，通过调节这些基因使得T细胞可以更加快速的复制从而杀灭癌细胞。虽然利用SLICE发现的基因其中一部分是之前利用其它方法就发现的，但还有很多基因是之前从未被发现的，利用这些新发现的基因，就可以调节T细胞，使其可以更大量的扩增。这表明SLICE可以揭示其他方法未能捕获的关键增殖调节因子。

　　在免疫治疗中激活和抑制T细胞的不同通路分子图

　　我们都知道，在实体肿瘤中免疫疗法难以取得很好治疗效果的原因在于实体肿瘤会营造合适自己生活的微环境，在这个微环境里面，T细胞的功能会受到极大的抑制。研究人员通过SLICE系统发现了在肿瘤微环境中一种会抑制免疫细胞活性的基因，而解除这个基因抑制后，免疫细胞就可以正常的杀灭癌细胞。这表明新系统在免疫治疗中确实存在着实实在在治疗价值。

　　而说到SLICE系统。就不得不提其中一项关键的技术——电穿孔技术。2018年7月，Marson实验室就曾经使用电穿孔将基于CRISPR的基因编辑构建体传递到免疫细胞中，使得细胞可以直接吸收细胞外编辑好的基因，这比使用病毒传递CRISPR的构建体要更加方便，效率更高。（电穿孔技术同样可以为CAR-T细胞的CAR基因转染服务，上海细胞治疗集团的CAR-T细胞使用的便是电穿孔技术）

　　对于免疫治疗这一新兴的癌症治疗技术而言，其依旧处于高速发展期，新的技术和新的工艺正在不断地打造出治疗效果更好的免疫疗法。不论是抗PD治疗还是CAR-T细胞疗法，都在一步步地改写临床治疗的指南，而随着新工艺和新技术的加入，免疫疗法在收获更好地治疗效果的同时价格也会大幅度地下降，这将切切实实地造福癌症患者。

　　参考资料：

　　https://medicalxpress.com/news/2018-11-slice-tool-massively-immune-cancer-fighting.html

　　https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31333-3

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