肺癌八大基因靶向药汇总

　　靶向治疗是肺癌治疗史上最重要的进步之一，它将部分肺癌患者从毒副作用较大的放化疗中解脱出来。我们知道，肿瘤细胞的无限增殖是恶性肿瘤最主要的破坏力，而靶向治疗就是巧妙地寻找到导致肿瘤无限增殖的发动机即突变的基因，通过靶向药物破坏这些特异的发动源从而很好地控制肿瘤生长。

　　因此，具有这些特定基因突变的患者每日进行口服药物的治疗就能一定程度上达到肿瘤控制，毒副作用很小。而目前除了EGFR\ALK这两个经典的突变基因外，还发现了很多较好的驱动基因及相关的靶向药物，今天小编就为大家总结一二。

　　中国肺癌患者的基因突变

　　一、EGFR突变

　　1、第一代EGFR抑制剂

　　适应靶点为EGFR19Del及21外显子L858R突变，主要药物有以下三个，均为可逆结合。

　　IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂化疗的临床试验，此研究首次证明EGFR突变状态是对吉非替尼疗效的强预测因子，奠定了肺癌靶向治疗的基石。

　　随后的First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJSG002、OPTIMAL和EURTAC相继证实，存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位PFS达9-13个月，ORR为60%-85%，且不良反应及生活质量要显著优于化疗。ICOGEN研究中，国产TKI凯美纳与吉非替尼头对头比较中，两者疗效相当。

　　入脑效果而言，CTONG0803研究结果证实厄洛替尼治疗NSCLC脑转移的PFS为10.1个月，总体ORR为56.3%，治疗脑转移的效果在三者中首屈一指。

　　2、第二代EGFR抑制剂

　　靶点为EGFR（包括19Del、L858R常见突变及罕见突变）、HER2及HER4，为不可逆结合。

　　基于LUX-LING系列试验，阿法替尼获批以下适应症，具体见下表。

　　在Archer1050研究中，达克替尼vs吉非替尼一线治疗EGFR+的NSCLC患者，两者PFS为14.7mvs9.2m，OS为达克替尼34.1mvs吉非替尼26.8m。

　　另外，部分小研究也证实二代TKI用于治疗EGFR不常见突变（G719、S768I、L861I等）也可以获得一定的疗效。

　　3、第三代EGFR抑制剂

　　奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）是不可逆的TKI，产家为阿斯利康，目前FDA批准用于以下两个适应症：

　　1）治疗既往EGFR-TKI耐药后出现EGFR-T790M突变的转移性晚期NSCLC患者。（基于AURA试验）

　　2）用于一线治疗EGFR突变（（外显子19缺失或外显子21L858R突变）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。（基于FLAURA试验）

　　在AURA3试验中，奥希替尼用于治疗一线EGFR-TKI治疗进展后合并T790M突变的NSCLC，相比于化疗组，奥希替尼的mPFS延长了6.7m（10.1mvs4.4m）。在基线合并脑转移的患者中，两组的mPFS分别为8.5m和4.2m。

　　FLAURA试验中，与一代TKIs相比，总体PFS延长了8.7m（18.9mvs10.2m），9291的18个月OS率比1代TKIs高了12%（83%vs71%），两组的ORR为奥希替尼80%vs一代TKIs76%。

　　另外，奥希替尼的入脑效果强。相比于1代药，FLAURA试验奥希替尼脑转移患者的PFS延长了5.6m。

　　此外，KCSG-LU15-09研究显示，奥希替尼用于EGFR罕见突变也有一定的疗效（ORR为50%，mPFS为9.5m）。

　　二、ALK重排/融合

　　1、第一代ALK抑制剂

　　克唑替尼（Crizotinib）为经典的一代ALK抑制剂，2013年CFDA获批上市，作用靶点包括ALK、MET及ROS-1。PROFILE1014研究证实，克唑替尼一线治疗的中位PFS优于化疗（10.9mvs7.0m），ORR显著提高（74%vs45%）。

　　2、第二代ALK抑制剂

　　艾乐替尼、色瑞替尼和布加替尼已被FDA批准用于晚期ALK阳性NSCLC克唑替尼耐药后的二线治疗。基于ALEX研究的艾乐替尼一线治疗中位PFS达到25个月，NCCN指南推荐一线治疗ALK突变的NSCLC患者。

　　其中在二线用药时，布加替尼的数据最佳。

　　在脑转移控制上，艾乐替尼的疗效最佳。

　　3、第三代ALK抑制剂

　　Lorlatinib（劳拉替尼）是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。Lorlatinib的III期临床试验CROWN研究于2017年初开始招募患者，目前处于临床招募阶段。

　　2017年10月17日，在WCLC2017大会上公布了Lorlatinib的Ⅱ期临床试验完整数据（见下表）。表中可见，劳拉替尼不仅对ALK突变有很好的疗效，颅内ORR也非常可观。

　　三、HER2突变

　　HER2（ERBB2）突变是肺癌的驱动突变基因之一，以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最为常见。流行病学上主要发生在不吸烟的年轻患者中。针对此类突变目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。

　　治疗方案一：阿法替尼及曲妥珠单抗

　　2013年JCO的一项混合型临床试验，在试验中，针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗。其中只有基于曲妥珠单抗的化疗（DCR93%）及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。

　　治疗方案二：T-DM1

　　T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。最先应用于HER2+的乳腺癌，在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选，但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。

　　治疗方案三：波奇替尼

　　波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR20外显子突变的肺癌患者，有效率可达到73%。

　　而在近期的NATUREmedicine上研究者从机制到实践系统阐述了EGFR及HER220插入突变的用药影响及药物选择。20插入性突变会使本来TKI药物结合的口袋锁紧，使药物与靶点结合力下降。而波奇替尼及阿法替尼则可以表现出良好的结合性，且在EGFR部分突变如D770ins中，波奇替尼相比阿法替尼表现出更强的结合力。

　　四、BRAF突变

　　常见于吸烟者或有吸烟史患者，女性。主要发现于腺癌人群，其他组织学类型少见报道，其中BRAFV600E突变占所有BRAF突变50%。

　　FDA获批了达拉菲尼（150mgbid）联合曲美替尼（2mgqd）的治疗方案，有效率ORR是63%，疾病控制率DCR为75%，PFS为9.7个月。除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。

　　目前，国内未上市以上两个药，只有威罗菲尼。在一项研究中，威罗菲尼治疗BRAFV600E突变的ORR为42%。

　　五、MET扩增

　　MET基因异常共有三种异常形式：MET14外显子跳跃性突变、MET扩增及MET蛋白过表达。下表为MET基因突变的靶向药及疗效。

　　克唑替尼治疗MET突变：ORR为44%

　　克唑替尼（Crizotinib）是一种针对间变淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2016ASCO大会报告了RROFILE1001研究结果，在伴有MET基因14外显子变异的肺癌中，克唑替尼具有临床意义的抗肿瘤活性，总体有效率为44%，50%呈现疾病稳定，疾病控制率100%！

　　卡博替尼

　　卡博替尼是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR67.6%。

　　沃利替尼

　　沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是和记黄埔医药（上海）有限公司和阿斯利康公司共同开发的一种高选择性口服小分子c-Met激酶抑制剂。在乳头状肾细胞癌及EGFR+的非小细胞肺癌中与EGFRTKI合用，均有积极数据，前景值得期待。

　　因此由上海胸科医院陆舜教授领衔的沃利替尼治疗MET14突变肺癌的试验已在开展中，我司平台目前也正在火热招募患者中，有需求的患者朋友可速速报名免费参加用药。

　　Capmatinib

　　Capmatinib是一种实验性、口服、选择性MET抑制剂，由诺华于2009年从Incyte公司授权获得。2016年ASCO大会上吴一龙教授报导了NCT01610336试验的I期临床结果，采用Capmatinib400mgbid联合吉非替尼250mgqd治疗EGFR突变的cMET+的NSCLC患者，有效率ORR为31%，疾病控制率DCR为81%。

　　Tepotinib

　　Tepotinib是制药巨头默克开发的口服MET抑制剂，2018ASCO上Tepotinib公布的数据也非常积极。并且其临床设计也非常前卫。在组织检测的同时，设立了一组液体活检临床实验臂。在组织检测组，26个患者有11个应答，ORR为42.3%。液体活检组，16个患者中，9个应答，ORR达到56.3%。组织检测与液体活检均为阳性的患者比例为77%，在这28名患者中，12名应答，应答率为42.9%。

　　Onartuzumab

　　Onartuzumab由基因泰克(Roche子公司)研发，于2011年由Roche授权于日本中外制药株式会社用于NSCLC的研发。一项试验结果表明，MET高表达的肺癌患者接受Onartuzumab联合厄洛替尼治疗后，OS为12.6个月，PFS为2.9个月。

　　rilotumumab

　　一项研究，45名其他治疗失败的晚期肺癌患者，2人有EGFR突变，33人明确是EGFR野生型，8人有KRAS突变。接受rilotumumab联合特罗凯治疗，疾病控制率为60%，中位生存期为6.6个月：其中EGFR野生型的患者，疾病控制率也有60.6%，中位生存期为7.0个月。

　　六、ROS1重排/融合

　　出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。另外在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。下面给大家一一介绍针对ROS1的靶向药物。

　　克唑替尼治疗ROS1：ORR为72%

　　基于2014年新英格兰杂志（NEnglJMed2014;371:1963-71.）公布的Ⅰ期临床研究（PROFILE1001）结果，PROFILE1001ROS1队列研究入组ROS1突变阳性患者50人，结果客观缓解率（ORR）为72%，中位PFS为19.2个月（Shaw,NEnglJMed2014）。2016年3月，仅仅基于这50例患者的数据，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC。

　　色瑞替尼治疗ROS1：ORR为62%

　　色瑞替尼是诺华制药研发上市的一款针对ALK的肺癌靶向药物，已经于2014年获得FDA批准上市，其靶点也包括ROS1、IGF-1R等。2017年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据，该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。

　　劳拉替尼治疗ROS1融合：ORR为62%

　　Lorlatinib（劳拉替尼）是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。

　　2018WCLC报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究结果。未接受克唑替尼治疗的ROS1+患者，接受劳拉替尼治疗后，ORR为61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS为21个月。

　　ROS1D2033N突变：卡博替尼克服克唑耐药

　　ROS1作为肺癌常见的驱动基因，克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的D2033N突变及G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。

　　Entrectinib治疗ROS1融合：ORR为78%

　　Entrectinib(RXDX-101)是一款在研、具有中枢神经系统（CNS）活性的选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，针对TRK家族的酪氨酸激酶受体和ROS1蛋白，是针对ROS1的“新秀”。STARTRK-2研究结果显示，Entrectinib在32名有ROS1融合的局部晚期或转移性NSCLC患者ORR为78%。

　　TPX0005治疗ROS1融合

　　TPX-0005是针对ALK、ROS1和TRK家族的有效口服型生物可利用小分子激酶抑制剂。作为一种针对野生和突变型ALK、ROS1和TRK家族激酶的强力抑制剂，TPX-0005特别具有解决临床上重要的单个突变和复合突变的潜力，下图所示。

　　七、RET重排/融合

　　NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！

　　凡德他尼治疗RET融合：ORR为53%

　　凡德他尼(vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶。

　　在日本进行的一项多中心的2期临床试验（LURET），纳入符合条件的17例RET融合的患者，31％为CCDC6-RET阳性，53％为KIF5B-RET融合，16％未知的RET状态。患者每天连续口服凡德他尼300mg（每天一次）。客观缓解率ORR为53%。

　　卡博替尼治疗RET融合：ORR为38%

　　乐伐替尼治疗RET融合：ORR为16%

　　乐伐替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，具有新颖的结合模式，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

　　2016年ESMO年会公布了乐伐替尼对RET融合的非小肺癌的临床数据，招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治疗，4名患者的肿瘤缩小，有效率16%;不过15名患者的肿瘤稳定不进展，控制率76%。

　　LOXO-292治疗RET融合：ORR为82%

　　LOXO-292是LoxoOncology公司开发的口服特异性RET抑制剂。2018ASCO报道LOXO-292在不考虑RET融合对象的情况下，显示出了较高的ORR。对于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以实现81%的客观应答（肿瘤缩小30%以上），对于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR为82%。

　　BLU-667治疗RET融合：ORR为50%

　　BLU-667是美国Buleprint研发的小分子RET抑制剂。AACR2018公布的数据显示，19例之前接受过不同方案治疗的RET基因融合患者接受BLU-667治疗，中位治疗时间3.9个月（0.4~11.4个月），有14例患者的临床数据可评价，其中完全缓解0例，部分缓解7例，疾病稳定5例，疾病进展2例，ORR为50%。

　　RXDX-105治疗非RET融合：ORR为75%

　　RXDX-105是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂，2017ESMO大会报导了一项试验，13例KIF5B-RET融合患者的客观有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见，RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。

　　八、KRAS突变

　　众多研究显示，KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的靶向，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治疗。

　　曲美替尼（Trametinib）

　　二期临床试验（NCT01362296）共纳入129例KRAS突变晚期NSCLC，按2:1的比例随机分配进入曲美替尼组（口服2mg每天一次）或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总有效率和中位无进展生存期没有差异（ORR：12%Vs12%，PFS：12周Vs11周），曲美替尼组的中位总生存期为8个月，多西他赛组的中位总生存期仍不成熟。

　　Abemaciclib

　　研究也发现，KRAS基因和细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）有合成致死效应，所以携载有针对CDK4siRNA的混合胶束颗粒对小鼠进行治疗，显示有显著抑制肿瘤生长的效果。

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