阿法替尼或为老年肺癌患者一线治疗选择
发表时间：2018-11-24 23:34:00
01.阿法替尼或为老年肺癌患者一线治疗选择
虽然之前有研究显示表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效，但并没有研究阐明该方案在老年EGFR突变NSCLC患者中的临床获益。
近日，日本群马县癌症中心Hisao Imai等进行的一项II期研究首次证实，二代EGFR-TKI阿法替尼30mg/d一线治疗EGFR突变（ex19del或ex21 L858R突变）NSCLC老年患者有效且毒性是可接受的。阿法替尼一线治疗可能是该人群的治疗选择[1]。
研究结果显示，在观察期间，有1例患者完全缓解，28例患者部分缓解，11例患者病情稳定，没有患者病情进展。客观缓解率和疾病控制率分别为72.5%和100%。
中位随访17.6个月时进行分析发现，中位无进展生存期（PFS）为12.9个月；有15例（37.5%）患者死亡，中位总生存期（OS）未达到（图1）。1年、2年、3年和4年生存率分别为87.4%、60.6%、51.9%和51.9%。
图1 阿法替尼一线治疗EGFR突变NSCLC老年患者的PFS率和OS率
ex19del突变和ex21 L858R突变患者的PFS（13.5个月 vs. 11.4个月）和OS（未达到 vs. 30个月）均无显著差异。
常见不良反应包括腹泻、皮疹/痤疮和贫血。常见≥3级毒性包括腹泻（12.5%）、黏膜炎（7.5%）和肺炎（7.5%）。有8例患者因不良反应停止阿法替尼治疗，其中1例为淀粉酶升高，1例为肝功能障碍，1例为皮疹/痤疮，1例为指甲改变，2例为厌食症，2例为肺炎，2例为腹泻。
该研究从2014年5月至2017年8月共纳入40例患者（13例男性，27例女性），中位年龄为77岁（范围：70-85岁）。所有患者初始给药剂量为30mg/d，在发生严重毒性后减至20mg/d。研究期间有19例患者剂量减轻。
02
研究揭示转移性结直肠癌免疫治疗耐药原因
在存在微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，有10%-40%观察到了免疫检查点抑制剂原发性耐药，但其中原因是什么呢？
法国索邦大学Romain Cohen等在JAMA子刊上发表的一项研究揭示，对mCRC患者MSI或dMMR状态的错误诊断是免疫检查点抑制剂原发性耐药的主要原因[2]。
研究者对一项纳入38例mCRC患者（15例女性，23例男性；平均年龄55.6岁）的单中心、前瞻性队列进行了事后分析，所有患者由当地实验室诊断MSI或dMMR，并于2015年1月1日至2016年12月31日进入免疫检查点抑制剂试验。
所有肿瘤样本使用免疫组化法（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2抗体）重新评估dMMR状态，使用聚合酶链反应法[pentaplex标志物，HSP110 T17 (HT17)重复]重新评估MSI状态。主要终点为阳性预测值。
原发性耐药定义为：根据实体瘤的疗效评价标准，在启用免疫检查点抑制剂治疗后6-8周发生疾病进展，非假性进展。
结果显示，在38例MSI或dMMR的mCRC患者中，有5例（13%）观察到免疫检查点抑制剂原发性耐药。
对MSI或dMMR状态的重新评估发现，60%（3/5）的耐药肿瘤为微卫星稳定或错配修复功能正常。因此，当地实验室评估MSI或dMMR状态的阳性预测值为92.1%（95% CI 78.5%-98.0%）。
为了进一步评估当前实验室中MSI或dMMR状态检测的准确性，研究者还分析了一项回顾性队列中mCRC患者的MSI或dMMR状态。该队列由1998年1月1日至2016年12月31日在法国6家医院诊断为MSI或dMMR的93例mCRC患者构成，其中44例为女性，49例为男性，平均年龄为56.8岁，患者未接受免疫检查点抑制剂治疗。
结果发现，当地实验室对MSI或dMMR状态的误诊率为10%（9例），阳性预测值为90.3%（95% CI 82.4%-95.0%）。
另外，在免疫组化和pentaplex聚合酶链反应法检测结果不一致（dMMR但微卫星稳定）的4例患者中，通过HT17检测确认其中2例为MSI。
因此，研究者认为，mCRC患者在接受免疫检查点抑制剂治疗前应常规联合使用免疫组织化学和聚合酶链反应方法来检查其MSI或dMMR状态。在结果不一致时，应转诊至专业诊断中心。鉴于HT17的高敏感性，应考虑将其作为额外的标志物。
03
O药可延长Child-Pugh B级晚期肝细胞癌患者生存
在第69届美国肝病研究学会（AASLD）年会上，日本近畿大学Kudo报告的CheckMate 040研究最新结果显示，免疫检查点抑制剂纳武单抗（O药）可延长Child-Pugh B级晚期肝细胞癌患者生存[3]。
与索拉菲尼一线治疗可延长生存约4个月相比，纳武单抗可延长中位总生存期7.6个月。研究者表示，虽然两者的差异不大，但对于纳武单抗申请新适应证足够了。
基于CheckMate 040研究之前的结果，纳武单抗目前已在加拿大、美国和一些其他地区被批准用于Child-Pugh A级晚期肝细胞癌。
在本次研究中，共纳入49例Child-Pugh B级晚期肝细胞癌患者，其中37例为B7级，11例为B8级，1例为A6级。24例患者之前结果过索拉菲尼治疗，25例没有。中位年龄为67岁。
8例患者乙肝感染，21例丙肝感染，19例甲胎蛋白水平≥400μg/L。73.5%的患者存在肝外转移，40.8%的患者发生血管浸润。
患者接受240 mg纳武单抗治疗，静脉注射30分钟，每2周一次，直至出现不能接受的毒性或疾病进展。
随访6-18个月发现，研究者评估的客观缓解率为10.2%，疾病控制率为55.1%。中位缓解持续时间为9.9个月，2例患者在数据截止时持续缓解（表1）。中位总生存期为7.6个月。
表1 Child-Pugh A级和B级晚期肝细胞癌患者的缓解情况对比
Child-Pugh B级患者应用nivolumab治疗的安全性特征与Child-Pugh A级患者相似，因毒性反应停药的患者比例也相似（4.1% vs. 5.7%）。
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参考文献
[1]Imai H, Kaira K, Suzuki K, et al. A phase II study of afatinib treatment for elderly patients with previously untreated advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations1, Lung Cancer (2018), https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.10.014
[2]Cohen R, Hain E, Buhard O, et al. Association of Primary Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer With Misdiagnosis of Microsatellite Instability or Mismatch Repair Deficiency Status. JAMA Oncol. 2018 Nov 15. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4942.
[3] Nivolumab Effective in Liver Cancer, Child–Pugh B Status. Medscape, November 16, 2018. https://www.medscape.com/viewarticle/904999#vp_1
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