RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌患者对一线西妥昔单抗和伊立替康二期单臂临床试验获得性耐药的再挑战

　　问题三线西妥昔单抗联合伊立替康是RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌患者的有效选择，这些患者已经获得了对一线伊立替康和西妥昔单抗治疗的抗性?

　　发现在这个第二阶段的单臂临床试验中，西妥昔单抗联合伊立替康治疗21 %的RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌患者是有效的。预先计划的循环肿瘤DNA图谱显示，只有RAS和BRAF野生型循环肿瘤DNA患者在再挑战时才能获得益处。

　　这些发现为在更大的研究中进一步评估抗表皮生长因子受体再挑战的功效奠定了基础，这些研究仅包括在循环肿瘤DNA中检测不到获得性抗性机制的患者。

　　重要提示根据一项小规模的回顾性研究，使用西妥昔单抗为基础的治疗方案对以前使用相同的抗表皮生长因子受体为基础的方案治疗的KRAS野生型转移性结直肠癌( mCRC )患者进行再治疗可能是有效的。最近的数据表明，液体活组织检查作为追踪循环肿瘤DNA ( ctDNA )分子事件的工具的作用。

　　目的前瞻性评估西妥昔单抗联合伊立替康作为RAS和BRAF野生型mCRC患者一线治疗的活性，这些患者对伊立替康和西妥昔单抗一线治疗先敏感后耐药。

　　设计、设置和参与2015年1月7日至2017年6月19日进行的多中心二期单臂试验。在基线时收集用于分析ctDNA的液体活组织检查。主要合格标准包括组织样本RAS和BRAF野生型状态;先前基于伊立替康和西妥昔单抗的一线方案具有至少部分反应，一线治疗的至少6个月无进展存活，并且在最后一次服用西妥昔单抗后4周内进展;和贝伐单抗为基础的现有二线奥沙利铂治疗。

　　干预两周一次西妥昔单抗，500毫克/平方米，加上伊立替康，180毫克/平方米。

　　主要结果和根据实体肿瘤反应评估标准1.1版测量的总体反应率。次要终点包括无进展生存率和总生存率，作为探索性分析，ctDNA中的RAS突变。

　　结果28例患者(女性9例，男性19例;中位年龄69岁，[范围45 - 79岁)。报告6例部分缓解( 4例确诊)和9例疾病稳定(缓解率21 %;95 % CI，10 % - 40 %;疾病控制率54 %;95 % CI，36 % - 70 %。由于95 % CI的响应率下限高于5 %，达到了一级终点。在25名可评估患者中的12名( 48 % )在再挑战基线收集的ctDNA中发现RAS突变。在获得确认部分应答的患者的样本中未检测到RAS突变。RAS野生型ctDNA患者的无进展生存期明显长于RAS突变型ctDNA患者(中位无进展生存期，4.0个月比1.9个月;危险比，0.44;95 %置信区间，0.18 - 0.98;p = . 03 )。

　　结论和相关研究首次前瞻性地证明，西妥昔单抗和伊立替康的再挑战策略可能在RAS和BRAF野生型mCRC患者中有效，这些患者获得了对一线伊立替康和西妥昔单抗治疗的抗性。评估ctDNA上RAS突变状态可能有助于选择候选患者。

　　试用RegistrationClinicalTrials.gov标识符: NCT 02296203

　　cremolini C、Rossini D、Dell aquila E等。ras和BRAF野生型转移性结直肠癌患者对一线西妥昔单抗和伊立替康第2期单臂临床试验获得抗性的再挑战。牙买加肿瘤协会。2018年11月21日在线发布。doi : 10.1001 / jamanola。2018.5080

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