靶向药最新进展一览：儿童急性淋巴细胞白血病

　　复发难治性急性白血病治疗化疗方案再强，由于化疗药物缺乏对肿瘤细胞特异性的识别，往往产生显著的不良反应而危及患儿生命，患儿很少能长期耐受强烈化疗。因此，改善患儿生活质量及生存率，迫切需要新的治疗策略。随着人们对复发难治性急性白血病的分子生物学机制不断深入认识，基于靶点的高端生物技术在临床不断被应用，关于儿童复发难治性白血病的分子靶向治疗取得了一定进展。

　　核苷类似物

　　核苷类似物是通过抑制DNA与RNA的合成，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。比如第2代核苷类似物氯法拉滨在2004年就已经被FDA审批运用在白血病的治疗，是唯一被FDA批准可以用于儿童的特异性药物。氯法拉滨在人类白血病细胞中消除速度比较缓慢，具有很强的细胞毒性，而且神经毒性低，有学者使用氯法拉滨、依托泊苷联合环磷酰胺方案治疗儿童复发难治性急性淋巴细胞白血病，结果显示有42%的患者治疗有效，并对76%治疗有效的患者进行造血干细胞移植，进行随访2年后患者的存活率为25%。这个结果表明，这个方案用在难治复发性儿童急性淋巴细胞白血病有一定的疗效。

　　奈拉滨为Ｔ细胞选择性核苷类似物，在临床上常用在T细胞性急性淋巴细胞白血病以及T细胞性淋巴瘤。在最新一项的四期临床试验研究显示在28名平均年龄为11.5±4.6岁的患儿中单用奈拉滨连续使用5天，21天为1周期，患儿至少接受１周期的治疗后，35.7％的患儿获得完全缓解，其中中位生存时间为6.5个月。

　　蛋白酶抑制剂

　　蛋白酶体能够降解肿瘤抑制蛋白和促凋亡蛋白。蛋白酶体活性的异常改变使得肿瘤细胞持续性生长，是肿瘤发生的标志。蛋白酶体抑制剂的作用就是阻止蛋白酶体降解调节蛋白，破坏肿瘤细胞稳态，进而诱导癌细胞凋亡。有研究证实，许多恶性细胞株对蛋白酶体抑制剂的敏感性比正常细胞高100—1000倍。硼替佐米（Bortezomib）是第一个进行临床试验以及被获准上市的蛋白酶体抑制剂。有一项研究表明，硼替佐米联合地塞米松＋阿霉素＋长春新碱＋门冬酰胺酶治疗儿童复发难治性急性淋巴细胞白血病，其中有72.9%的患儿得到完全缓解，２年总生存率为31.3%，而那些完全缓解的患儿2年总生存率达到68.4%。硼替佐米最主要的不良反应为周围神经病变。卡非佐米（Carfilzomib）作为2代蛋白酶抑制剂，儿童患者的临床疗效尚在临床试验中。

　　新型酪氨酸激酶抑制剂

　　伊马替尼是在急性淋巴细胞白血病治疗上有着重大突破的一类药，其选择性抑制某些酪氨酸激酶，可以诱导细胞凋亡，还能抑制细胞增生。一项对92例费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病患儿在强烈化疗基础上合用伊马替尼，3年无事件生存率为80.0%，且未观察到伊马替尼的相关毒性。由于伊马替尼良好的疗效，移植不再作为Ph+儿童急性淋巴细胞白血病首选的治疗手段。达沙替尼作为二代酪氨酸激酶抑制剂，体外实验结果显示，其作用约为伊马替尼的300倍以上，有研究表明，达沙替尼在耐药、疗效方面较伊马替尼具有更为显著的优越性。目前，达沙替尼治疗Ph+儿童急性淋巴细胞白血病仍在临床试验中。

　　DNA甲基化抑制剂

　　许多肿瘤的重要机制之一就是抑制基因的甲基化，不同基因甲基化导致mRNA一致性下降，从而促进某些致癌基因的激活进而导致白血病的发生。DNA甲基化转移酶抑制剂地西他滨（Decitabine）可以抑制DNA甲基化，有学者研究地西他滨与伏立诺他联合化疗治疗难治性急性淋巴细胞白血病，在13例符合条件的患儿中，其中有4例获得完全缓解，2例部分缓解，2例死亡，总缓解率为46.2%，该方案在急性淋巴细胞白血病复发患儿中也显示了临床获益，这种获益与甲基化差异相关。

　　复发性难治性儿童急性淋巴细胞白血病的治疗仍然是白血病治疗难点之一，很多靶向药物在进行临床试验后的效果都不如人意，设计新的靶向药物，如何克服肿瘤细胞的免疫逃避，如何更好地提高治疗效果是未来的研究目标。

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　　参考文献：

　　1.邱国胜、于洁,儿童复发难治性急性白血病分子靶向治疗进展,现代医药卫生,2015,31(17)

　　2.陈姻、汤永民,儿童复发难治性急性淋巴细胞白血病在免疫及靶向治疗方面的研究进展,中国小儿血液与肿痼杂志,2018,23(4)

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