洛拉替尼Lorlatinib的特有副作用和处置

　　与其它ALK-TKIs相比，洛拉替尼（Lorlatinib，PF-06463922）主要有二类特有的不良反应，中枢神经系统影响和高脂血症。

　　中枢神经系统影响

　　※临床前数据

　　ALK和TrkB受体酪氨酸激酶在大脑神经认知功能中有着重要作用。临床前动物实验结果显示，洛拉替尼可以穿透血脑屏障，在脑组织和脑脊液里达到很高的药物浓度。一项大鼠毒性实验中，洛拉替尼的剂量为60mg/kg每天，持续14天时，观察到睡眠减少，异常步态和反应下降等中枢神经系统影响。而在洛拉替尼的剂量为30mg/kg每天，持续26天时，并没有观察到这些中枢神经系统影响。

　　※临床数据

　　临床试验中，54%的患者服用洛拉替尼时发生中枢神经系统影响，如癫痫发作、幻觉、认知功能影响、情绪改变（包括自杀意念）、语速改变、精神状态改变和睡眠影响等。中位发生时间为1.2个月（范围1天至1.7年之间）。由于发生中枢神经系统影响，1.5%的患者永久停药，9%的患者暂停药物，8%的患者减量。

　　情绪改变包括情感障碍、情绪易感性、攻击性、躁动、焦虑、抑郁、欣快、易怒，躁狂，情绪改变，情绪波动，人格改变，压力和自杀意念等。

　　认知功能影响包括健忘症、认知障碍、痴呆、注意障碍、记忆障碍、精神损害、注意力下降、多动症、精神混乱、谵妄、方向障碍和阅读障碍等。

　　注：常见不良反应事件评价标准（CTCAE）4.0版中并没有谵妄，因此洛拉替尼说明书中将谵妄归入认知功能影响这一类中，而没有单独列出。

　　语速改变包括失语症、构音障碍、言语迟钝和言语障碍等。

　　※谵妄

　　谵妄不是一种独立的疾病，而是由多种原因导致的临床综合征。引起谵妄的原因多种多样，可以是与癌症直接有关、与癌症导致的并发症相关，也可以与治疗及药物相关。谵妄也常称为急性精神错乱，典型特征是白天嗜睡、夜间兴奋、入睡困难，间断思维混乱及幻视，伴双上肢不自主运动。睡眠觉醒周期异常和注意力不集中是谵妄症患者最常见的症状。

　　临床绝大多数患者表现为急性兴奋型、运动过少型和混合型三种类型。

　　急性兴奋型表现为大喊大叫、攻击冲动等不协调性兴奋，甚至冲动伤人、自伤等。

　　运动过少型表现为运动减少甚至嗜睡、呆滞、少语，在床边摸索不停等。

　　混合型兼有急性兴奋型和运动过少型的表现。

　　※处置方法

　　当发生1级中枢神经系统影响时，继续或暂停洛拉替尼，恢复正常后，重新服用原剂量或减量的洛拉替尼。

　　当发生2级或3级中枢神经系统影响时，暂停洛拉替尼，恢复至1级或以下后，重新减量服用洛拉替尼。

　　当发生4级中枢神经系统影响时，永久停用洛拉替尼。

　　对于严重谵妄患者给予精神药物治疗。为避免药物加深意识障碍，应尽量给予小剂量的短期治疗。抗精神病药如氟哌啶醇，因其嗜睡、低血压等副作用较轻，可首先考虑。其他新型抗精神病药物如利培酮、奥氮平、喹硫平也可以考虑使用。但所有的镇静类药物包括苯二氮革类药物，都宜慎用。因为这类药物会加重意识障碍，甚至是抑制呼吸，并加重认知损害。

　　高脂血症

　　※临床前数据

　　在大鼠和狗的毒性实验中，发现洛拉替尼的剂量超过2mg/kg每天时对胰腺有毒性作用，胰腺外分泌组织受到影响，血糖、胆固醇、淀粉酶和脂肪酶升高。

　　※临床数据

　　332名患者接受洛拉替尼治疗时，发生3级或4级高胆固醇血症和高甘油三酯血症的比例各为17%，中位发生时间为15天，7%的患者需要暂时停药，3%的患者需要减量。其它相关指标数据见表2。

　　※处置方法

　　患者开始服用洛拉替尼前和开始服用洛拉替尼后每隔一个月检测血中胆固醇和甘油三酯。

　　当发生4级高胆固醇血症或高甘油三酯血症时，暂停洛拉替尼，等指标恢复至2级或以下时，重新服用原剂量的洛拉替尼；如果再次发生严重的高胆固醇血症或高甘油三酯血症时，暂停洛拉替尼，等指标恢复至2级或以下时，洛拉替尼减量服用。

　　临床试验中，发生高脂血症的患者有80%服用降脂药，中位开始服药时间为发现高脂血症后第21天。

　　常用降脂药：

　　他汀类药物是一线降脂药，主要有瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等七种，适用于高胆固醇血症和混合型高脂血症。其中瑞舒伐他汀效果和安全性最佳。

　　贝特类药物是二线降脂药，主要有苯扎贝特、环丙贝特、非诺贝特和吉非贝齐等四种，适用于高甘油三酯血症及以甘油三酯增高为主的混合型高脂血症。

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