又现一类新药，或将改变肿瘤治疗框架

　　今日广谱靶向药larotrectinib（LOXO-101）获得FDA批准上市的消息再次刷屏朋友圈。除了庆祝又有一种新药上市可用外，我想更多的是大家看到了越来越多按照基因突变为导向的跨癌种治疗的药物出现。也许有一天，人类患癌后，基因检测与病理检测同步进行，存在敏感基因的，即可靶向用药，不管其是何种癌种。想想这样的精准未来就会心潮澎湃。今天小编就简单汇总一下目前扩癌种治疗的新药。

　　1.Larotrectinib震撼上市，开启广谱抗癌药治疗新时代

　　这款抗癌药作用于NTRK基因，在的最新临床有效率高达80%，疗效非常惊人！且该药在多种癌症的表现都非常一致。

　　NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路。

　　TRK信号通路的改变包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。NTRK在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%。

　　LOXO-101是第一个口服、针对17种不同肿瘤、儿童和成年人都可以用的广谱靶向药。Larotrectinib已被证明在不限年龄和肿瘤类型的Trk融合癌症患者中，具有持久的抗肿瘤作用和良好的耐受性，副作用很小。

　　从2016年12月18日，在ESMO大会，LoxoOncology公司公布了TRK抑制剂——Larotrectinib的I期试验结果，展示对TRK融合肿瘤显示的持久抗肿瘤活性，震惊了肿瘤界。这款药不分癌症类型，敲响了广谱药肿瘤治疗的新篇章。

　　2017年5月12日FDA宣布授予Larotrectinib孤儿药物称号，指定用于治疗NTRK融合蛋白的实体肿瘤。

　　针对17种肿瘤研究数据公布！有效率75%！

　　2017年ASCO会上公布了Larotrectinib的临床数据，并在2018年2月于新英格兰医学杂志上发表。

　　发表的数据共包含3个试验，包括成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究。共纳入55名患者，年龄从4个月到76岁不等，包括阑尾癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，胃肠道间质瘤（GIST），婴儿纤维肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲状腺癌等17种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或NTRK3融合，之前接受过全身治疗。

　　试验结果：

　　试验的ORR达75％。1年随访时间，71％的患者持续响应，55％的患者无进展。尚未达到中位持续时间和无进展生存期。

　　ESMO大会更新数据，ORR飚至81%

　　在2018年10月21日德国慕尼黑举办的ESMO大会上，LOXO-101再次公布补充的新数据。更新数据一共纳入了67例患者。

　　图片转自环宇达康全球专家

　　ORR达到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者达到完全缓解！

　　有效且持久，75%的患者缓解维持超过1年！

　　住的注意的是，下图可以看出Larotrectinib的反应持续时间长，有88%的病人持续反应时间超过半年，75%的患者超过了1年。从图中曲线来看还是呈现出很长的延缓趋势，也就是一旦起效后患者的疗效将会持久。

　　下面小编分享一个在会上报道的案例。

　　个案：非小细胞肺癌患者的脑转移病灶缩小95%！

　　女性患者，77岁，诊为EPS15-NTRK1突变IV期NSCLC，合并肝脏和脑转移，症状有厌食，乏力，咳嗽，高脂血症，体能评分为1，没有接受手术、放疗或化疗。患者入组后开始使larotrectinib100mgBID持续治疗，第3周期开始肺靶病变达到缓解，脑转移病变显示缩小了95％！下图可以看到治疗前后脑病灶的明细缩小。

　　2.NTRK靶药Entrectinib

　　与Larotrectinib有独无偶，2018.3FDA授予entrectinib突破性疗法认定，用于治疗NTRK阳性的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者的治疗，这些患者都是在接受既往治疗后疾病进展，或者没有可采用的标准治疗方法。与MSI-H的PD1适应症一样开启了以基因检测为方向的泛癌种治疗药物应用。

　　Entrectinib是一种口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，已经证明对5种激酶（TRKA，B和C；ROS1和ALK）有效，该药物在体外和体内实验中对NTRK1/2/3-、ROS1-和ALK重排的癌症均有活性。

　　在一项混合研究中，entrectinib对三个靶点的患者都产生了较高的有效率，在NTRK突变的患者群中，所有患者均有效。三名中枢神经系统疾病（CNS）患者均表现出可观的“颅内活性”。

　　3.Capivasertib攻克多癌种AKT突变

　　目前研究人员已在多个癌种发现AKT突变，包括乳腺癌、结直肠癌及卵巢癌等。AKT抑制剂capivasertib（AZD5363）对携带AKT突变的癌症患者具有喜人的治疗效果。

　　该药的II期试验招募了35名携带AKT突变且已发生转移的癌症患者。这些患者在此前已经接受过三种或更多的治疗方法，但都以失败告终，简单说，他们可能已经到了无药可用走投无路的境地。

　　然而capivasertib却没有让人失望。

　　研究结果显示，8位患者（23%）肿瘤缩小；16位患者（46%）病情稳定。据研究估计，52%的患者在治疗后的六个月中一直存活且病情稳定。

　　“23%的患者具有积极治疗效果，与服用capivasertib之前相比，他们的肿瘤都缩小了，”Kalinsky医生表示，“对那些既往治疗未能控制病情的癌症患者来说，这是一项有利的发现。”

　　4.RET的靶药LOXO-292

　　2018年9月6日，FDA授予LOXO-292突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）患者。

　　该研究纳入49例RET融合阳性患者，包括38例NSCLC患者，9例甲状腺乳头状癌，2例胰腺癌。RET突变患者29例，仅包括甲状腺髓样癌患者。其余4例是其他类型的患者。最后有39例患者可行有效率评估，LOXO-292整体治疗RET融合的患者ORR是77%，其中RET融合的NSCLC患者ORR为77%，RET融合的其他癌种的ORR为78%；在29例RET基因突变的MTC患者中，22例患者可行有效率评估，ORR为45%。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。

　　5.KEYTRUDA跨癌种治疗MSI-H/dMMR患者

　　Pembrolizumab(KEYTRUDA)今年在国内的强势上市为各个癌种患者带来佳讯，FDA去年批准该药用于治疗既往治疗失败的不可切除的或转移的MSI-H（微卫星高度不稳定）或dMMR（错配修复蛋白缺乏）的实体肿瘤患者。

　　MSH/dMMR表达跨越各癌种

　　MSH/dMMR在很多癌种中都有检出率，主要集中在子宫内膜癌及胃肠道肿瘤中。2016年发表在naturemedicine的一篇文献检测了18个癌种的MSI的情况。结果显示：MSI-H在子宫内膜癌、结直肠癌、胃腺癌中比例最高。子宫内膜癌的发生率近30%，结肠腺癌、胃癌的发生率均为19%左右。其次在直肠腺癌、肾透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌中也具有一定的比例。这些类型的患者可以优先考虑。

　　高度的微卫星不稳定灶可以引起基因突变累加，很多的研究都已表明，MSH的肿瘤患者的突变数量明显增高。突变的基因越多，基因指导合成的异型蛋白就越多，肿瘤的免疫原性越高，免疫治疗的效果自然会更高。研究也表现出突变负荷与免疫疗效的直接相关性。突变负荷TMB也将成为重要的免疫指标。

　　dMMR/MSI-H治疗人群ORR达39.6%

　　围观一下此次FDA批准基于的临床试验数据。此次是基于5项多中心单臂研究，共收纳149例dMMR/MSH的患者，其中主要以结直肠癌为主（n=90例），其他59例涉及其他14种癌种患者。都接受pembrolizumab200mg，每3周一次的治疗。结果显示：有效率ORR为39.6%（59/149），其中11人达到完全缓解、48人部分缓解。而且在有效的患者中，疗效持续时间6个月以上的占78%，作用持久。90例结直肠癌患者总体有效率ORR为36%，其他14种癌症总体有效率为46%。此结果对于晚期既往治疗失败的肿瘤患者来说还是非常可观的。

　　综上，随着今日Larotrectinib的上市、近期K药在国内的开售等多种跨癌种广谱药的飞速进阶，肿瘤的治疗将开启新的篇章。

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