晚期卵巢癌化疗药物及化疗方法的治疗进展

　　晚期卵巢癌如果没有手术指征，其化疗就成为首选的治疗手段，在晚期卵巢癌治疗中化疗显得更为重要，而且病期越晚、肿瘤越大就越容易耐药。因此，新抗癌药的不断开发应用，是提高晚期卵巢癌疗效的主要途径之一。80年代以来，顺铂的联合化疗已成为初治AOC术后首选标准治疗。为减少毒副作用、提高疗效，继以出现了CP方案代替传统的CAP方案。在经济条件允许的情况下，也可选用TP方案(TAXOL、DDP)。若初次化疗方案无效，应立即改用二线药物。

　　一、新抗癌药的临床应用

　　顺铂耐药后有些药物虽有一定的疗效，如：HMM、VP16、IFO、NVB等。但单药的有效率均不高。近年来已在临床应用对卵巢癌有效的药物有以下几种。

　　1、铂类为主的联合化疗

　　CP或CAP联合化疗仍是最经典的卵巢癌一线方案。初治晚期卵巢癌总反应率为47%～52%。意大利的前瞻性随机性试验对101例Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌分二组；传统三周组(CTWS)(DDP100mg/m2每三周一次，共6次)及每周治疗组(AWS)(DDP100mg/m2每周一次，三次后隔5周后重复一次)。AWS组CR为22%。有效率为55%，5年生存率是30%分别较CTWS组的14%、48%、12%为高。

　　将DDP的剂量提高或周期缩短，所带来的负面效应便是毒性作用的增加，不能常规应用。因此，临床正在研究的对卵巢癌有效，且毒性较顺铂低的铂类衍生药物有乐铂(Lobaplatin)、草酸铂(oxaliplatin)、Nedaplatin(254s)。尚在研究的有enloplatin、ormaplatin(tetraplatin)、DWA2114R、CI-973［NK-121］、JM-216、LNDDP等。

　　Gietema进行的Ⅰ期临床研究认为，乐铂可用于持续72h注射(45mg/m2/72h)或根据肌酐清除率调节剂量(30mg．m-2至70mg．m-2)连续5天用药。其剂量限制性毒性是血小板减少。Gietema进一步对22例难治及复发性卵巢癌的Ⅱ期临床结果发现，完全缓解4例，部分缓解1例，总有效率为24%。反应率主要见于初次治疗后缓解期大于6月的复发者。平均缓解期为治疗后8月。

　　此外，药代动力学显示草酸铂与卡铂比较有其优越性，草酸铂有较高的血浆蛋白结合力及血浆清除率。Soulie将草酸铂和DDP联合治疗耐药卵巢癌可获得40%有效率，其中12例DDP敏感者有7例反应，13例DDP耐药者3例反应。也有作者采用草酸铂合并TAXOL方案，有效率达48%(CR1例，PR14例)。其中18例DDP敏感者中6例有效，13例DDP耐药患者中9例反应，总生存期为25.2月。

　　研究证明更为新颖的铂类制剂如：254S也有较强的抗癌作用，并推荐此药作为晚期妇科癌肿化疗药物之一。

　　2、紫杉醇

　　TAXOL是卵巢癌最有效的药物之一，特别对晚期病例疗效较好。目前国内外学者正进行以紫衫醇为主的联合化疗用于初治或复治的卵巢上皮癌，以及对紫杉醇的剂量强度、合理用药时间等进行研究。初治晚期病例的化疗方案：

　　(1)TAXOL+DDP：Ⅲ期随机试验对386例Ⅲ、Ⅳ期次满意手术者比较TAXOL+DDP(TP)/DDP+CTX(CP)一线方案后认为前者有利于提高无疾病进展期(PFS)和总的生存期(OS)。欧洲6国前瞻性研究表明，TP方案可提高1.283年的期望寿命，是AOC最具价格效果关系的一线治疗。

　　(2)TAXOL+CBP：欧洲-加拿大临床试验证实DDP合并TAXOL优越性，进一步提高治疗指数的尝试是将DDP改为CBP。对初治晚期患者进行剂量递增试验提示CBP、TAXOL的最大耐受剂量分别是300mg/m2(或AUC=8)、225mg/m2。至少有7个Ⅰ/Ⅱ期试验将评估此组合，已开始了5个随机Ⅲ试验(CBP+TAXOL3H)，其中2个研究已完成了初步数据。此试验最后的长期随访分析仍在观察。现在的结果认为CBP(AUC5-6)+TAXOL175mg/m23H是AOC一线治疗中新的典型治疗选择。TAXOL合并CBP是当前治疗卵巢癌首选的方案。

　　(3)其他与TAXOL+DDP(TP)联合化疗：有报道认为采用CTX或EADM合并TP的化疗方案，有较好的疗效。但HillM认为联合应用毒性明显增加，此方案仅对特定的病例有益。

　　对DDP耐药的晚期卵巢癌，文献报道有较多的方案可供选择：

　　（1）TAXOL+CBP：法国的多中心研究表明两药联合对于DDP化疗耐药者有效率可达42%～43%。

　　（2）TAXOL+IFO：Ⅰ期临床研究证实一线化疗无效者，TAXOL175mg/m2+IFO1500mg/m2是可行并具有活性的较佳方案。DimopoulosMA的35例DDP治疗后复发(12例耐药，23例敏感)总反应率为43%(耐药组为17%，敏感组为57%)。MigliettaL的31例复发、耐药者总反应率为30%(21例耐药中PR4例。9例中CR2例，PR3例)。

　　（3）TAXOL+EADM：Giorgio随机比较了TAXOL单药(175mg/m2)、TAXOL(150mg/m2)联合EADM(120mg/m2)方案后认为联合用药的有效率为34.2%明显高于单药的17.1%，但二年生存率相似。骨髓抑制联合组较重，而神经毒性单药组较为多见。

　　紫杉特尔(Taxotere)是Paclitaxel的同类药物，其作用机理与Paclitaxel相同，Ⅱ期临床研究发现对顺铂耐药的卵巢癌有效，Taxotere的疗效相当于或优于Paclitaxel。主要毒副作用为骨髓抑制，尚待进一步研究做出评价。

　　3、拓扑异构酶抑制剂

　　喜树碱类与抑制拓扑异构酶有关，能使DNA单链断裂。据报道对卵巢癌有效的衍生物有拓扑特肯(Topotecan)，依莲洛特肯(IrinotecanCPT-11)。

　　（1）Topotecan：是一种水溶性半合成喜树碱类衍生物，Ⅰ期试验确定每天1.5mg/m2，dl～5,q21d为最大耐受剂量。Ⅱ期临床针对耐铂类患者反应率为13%～15%，无疾病进展患者为37～81%。Ⅲ期试验对226例DDP化疗后患者，将Topotecan与Taxol相比后发现：前者反应率高(23%，14%)，无疾病进展期长(23周，14周)，缓解期长(32周，20周)，毒性可耐受。证实Topotecan是一种有价值的新的二线或挽救治疗药物，对原先化疗耐药或复发者有效，甚至包括那些用过DDP为主化疗或TAOXL者。Topotecan的毒副反应主要为骨髓抑制，其中粒细胞减少最为显著，但为可逆性，无蓄积作用，其他常见副反应有脱发，恶心呕吐等。也有研究Topotecan与DDP或TAXOL联合应用，初步结果可提高疗效。

　　（2）Irinotecan(CPT-11)：也是广谱抗癌活性喜树碱的衍生物，据Sugiyama报道对卵巢癌的有效率为23.6%，合并DDP治疗复发卵巢癌的有效率为54.5%。据另一报道CPT-11合并MMC治疗卵巢透明细胞癌的疗效较好。

　　4、Gemcitabine:

　　Gemcitabine(GEMZAR)是一种新颖的核苷类似物，对实体瘤有活性，为高度疗程依赖性。Ⅱ/Ⅲ期研究推荐疗程是每周1次，连用3次，4周重复。单药有效率13%左右。Ⅱ期研究对DDP、甚至TAXOL耐药者有效率为13.9%～20%。其优势在于能继暴露在DNA损伤药物后抑制DNA修复，与DDP联合有较好的生物化学的合理性。Gemcitabine与DDP、TAXOL合并治疗有效率分别为53%～43%。初治预后不良的患者单药有效率24%，合并DDP为53%～71%。许多学者认为GEMZAR联合TAXOL及CP是可行的有效的组合。剂量限制性毒性主要见于血液系统。

　　此外，此药合并蒽环类等抗癌剂也有较好的疗效，同时也是有效的放射敏感剂，可用于局部晚期病例放疗的合并治疗。

　　5、米托蒽醌(mitoxantrone,MIT)：

　　米托蒽醌的作用机制是抑制DNA、RNA合成，抗癌活性类似阿霉素，但心脏毒性低。NardiM将MIT10mg/m2d1+IFO2000mg/m2d1～3治疗37例晚期复发卵巢癌。获得CR4例，PR3例，总反应率为18.9%，反应仅限于一线化疗有效者。MIT、IFO具有不同机制，且无叠加的副作用。

　　Topuz对25例残癌小于2cm的卵巢癌腹腔给予Mitoxantrone12～15mg/m2加DDP60～75mg/m2每3周1次，重复6次。结果获病理完全缓解者为40%。因此，目前常将MIT用于腔内注射，尤以腹腔化疗为多见，能获得较好的疗效。

　　二、化疗疗程

　　关于化疗期限问题，是目前极为关心的问题。一般病例术后化疗6个疗程较为适宜。晚期病例术后化疗期限可适当延长，但持续多久最为适宜，目前尚无一致意见。

　　EltabbakhGH等认为对DDP为主化疗获得CR者行每月1次为期1年的延长化疗及每8周一次的巩固治疗，与停药相比可延长无疾病进展生存期(DFS)(35月、6月)和总的生存期(OS)(119月、90月)。LambertHE等对233例晚期卵巢癌前瞻性随机性试验认为5或8疗程DDP或CBP化疗虽然在生存时间、初次手术后无疾病进展期无差别。但就3年生存率而言，行8个疗程化疗可提高10%的生存率。

　　总之，疗程数应根据病期、残癌范围、大小、药物剂量强度、对化疗的反应、病人全身情况以及化疗副反应等方面综合考虑。术后1年内应基本完成6～8个疗程，总的化疗期以1年左右较为适宜。

　　三、高剂量化疗(HDC)和自体骨髓或血干细胞支持治疗

　　AOC应是化疗中度敏感的肿瘤，传统的治疗5年生存率仅20%～30%。所以人们试想化疗剂量递增也许会提高疗效。HDC的出现无疑是提高疗效方法之一。当前在卵巢癌治疗中也应用了大剂量化疗加血干细胞支持的研究，并已取得一定进展。目前认为大剂量化疗加自体骨髓或血干细胞移植可获得较高的缓解率。外周血干细胞(PBPC)亦可作为自体或异体移植的干细胞来源。外周血干细胞含大量淋巴细胞，有助于免疫恢复和抗癌作用；不需全身麻醉，疼痛少；更重要的是它能使血象更快恢复，因而并发症较少，可用于门诊病人，且能重复应用以支持多疗程大剂量化疗。所以，近来都用外周血干细胞支持代替自体骨髓移植。

　　LegrosM对SLL后预后差者进行HDC(马法兰、CBP、CTX)合并自体干细胞移植(ASCT)，平均五年生存率为59.9%。大剂量化疗加自体骨髓移植在铂类敏感、低肿瘤负荷患者中可取得良好疗效。WeaverCH对9例传统化疗失败的AOC进行高剂量化疗(马法兰160mg/m2、MTX50mg/m2、CBP1400mg/m2)和外周血干细胞移植(PBSC)，70%完全缓解。也有报道采用高剂量CBP、TAXOL(200～250mg/m2)和PBSC，可获得病理完全缓解率33%(5/15)。

　　采用HDC加APBSCT可提高剂量强度、缩短疗程。在克服耐药、治疗AOC方面有一定的效果。但是其所需设备要求较高，费用较贵，尚在研究阶段。这种疗法如果严格掌握指征，可能成为晚期卵巢癌化疗的重要方法之一。

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