中国科学家首次揭示PD-1分子降解机制 有助肿瘤免疫治疗

　　PD-1降解模型图 中科院生化与细胞所供图

　　北京时间11月29日凌晨，国际顶尖学术期刊Nature(《自然》)在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所(简称：中科院生化与细胞所)分子生物学国家重点实验室许琛琦研究团队的研究成果。该研究成果首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制，以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。

　　29日在上海举行的研究成果发布会上，中国科学院院士李林介绍，如果将人体比喻成一个细胞的社会，那么正常细胞是公民，肿瘤细胞是狡猾的小偷，T细胞是警察，PD-1则是影响警察能力的“麻醉剂”，部分肿瘤细胞通过激活PD-1分子让T细胞“失能”，从而导致肿瘤的发生发展。

　　业界对PD-1也不陌生，它的发现者Tasuku Honjo由此获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。许琛琦说，临床上，阻断PD-1通路的抗体药物可以恢复病人自身的抗肿瘤免疫功能，达到治疗肿瘤的目的，这类药物目前已经可以治疗肺癌、肝癌、肾癌等10多种肿瘤，但PD-1为何在肿瘤微环境中过度“活跃”，一直困扰着科学家。

　　“我们想从蛋白质水平上，看看PD-1的‘人生’是怎么走过的。”他说。

　　研究团队发现PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程，他们鉴定了起关键作用的蛋白质分子FBXO38，发现FBXO38可以给PD-1加上一种“降解标签”，有标签的PD-1会被送到细胞的“回收站”——蛋白酶体进行降解，由此保证PD-1维持正常水平，不影响T细胞功能的发挥。

　　然而，在被肿瘤“包围”的T细胞中，FBXO38“活跃”程度过低，导致PD-1水平居高不下，影响T细胞抗肿瘤功能的发挥。

　　许琛琦团队进一步发现白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度，让PD-1回归“正常指标”，从而提高T细胞的抗肿瘤功能。

　　需要指出的是，白介素2已经是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物，但由于副作用大没能在临床上广泛应用。这项研究提示，今后可以优化白介素2的剂型和用量，并且探索它与其它药物联合治疗的前景。

　　整体来看，该项研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制，有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答，并设计新的肿瘤免疫治疗方法。

　　该项研究主要由中科院生化与细胞所许琛琦研究组完成，博士研究生孟祥波和刘希伟为共同第一作者，其经费支持来自国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委以及中组部万人计划。

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