极光激酶A抑制剂Alisertib

　　目前仍没有上市的极光激酶抑制剂，Alisertib是武田制药研发的极光激酶A抑制剂，结构式见图1。它治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的3期临床已失败，目前还几个治疗其它肿瘤的I/II期临床试验在进行中。

　　一项二期临床试验，Alisertib联合厄罗替尼治疗EGFR突变阴性的非小细胞肺癌，最大耐受剂量为Alisertib40mgBID（每天二次，每次40mg，连服一周，然后停二周，三周为一个疗程）和厄罗替尼150mgQD（每天一次，每次150mg，连续服用）。主要3级以上不良反应为中性粒细胞减少症（33%）、白细胞减少症（33%）、发热性中性粒细胞减少症（11%）、淋巴细胞减少症（11%）和贫血（11%）。18名患者，1名部分缓解，5名疾病稳定。

　　对于东亚（中国和韩国）患者，Alisertib的半衰期约为16小时，表观口服清除率比欧美患者低40%，稳态药物暴露比欧美患者高70%，最大耐受剂量为30mgBID（每天二次，每次30mg，连服一周，然后停二周，三周为一个疗程）。主要3级以上不良反应为中性粒细胞减少症（50%）、白细胞减少症（17%）、腹泻（13%）、发热性中性粒细胞减少症（13%）、口腔炎（10%）、贫血（10%）和血小板减少症（10%）。

　　Alisertib在酸性胃液里吸收不良，因此临床上是制成肠溶片剂。埃索美拉唑等质子泵抑制剂会增加Alisertib的血药浓度，应避免使用。Alisertib停药期间，可以使用法莫替丁等H2受体拮抗剂。Alisertib服药期间，只能在Alisertib服药2小时前或2小时后使用铝碳酸镁片等抗酸药。

　　与CYP3A4强诱导剂利福平合用时，Alisertib的血药浓度减少50%。与CYP3A4强抑制剂伊曲康唑合用时，Alisertib的血药浓度增加40%。Alisertib应避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂合用。

　　食物对Alisertib的吸收影响很小，可以随餐或空腹服用Alisertib。

　　Alisertib在小鼠脑中血药浓度是外周血中的3%，能作用于神经递质受体之一GABAA受体，大剂量时会引起嗜睡等中枢神经不良反应。

　　Alisertib在标准剂量时，对患者的心电图和QT间期没有影响。

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