ALK融合癌基因在非小细胞肺癌中的作用

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合癌基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）是一种罕见的癌症，占NSCLC的5％。EML4-ALK融合癌基因涉及在染色体2中的倒位，其将棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因的5'末端与间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的3'末端并置。EML4-ALK融合癌基因常见于从不吸烟或轻度吸烟，年龄较小，患有印戒或腺泡病史的腺癌患者。ALK基因排列在很大程度上与表皮生长因子受体（EGFR）和KRAS突变相互排斥。

　　检测EML4-ALK融合癌基因

　　对于所有患有IV期肺腺癌的患者，无论风险因素如何，都将筛选ALK基因重排。ALK融合癌基因可通过荧光原位杂交（FISH），免疫组织化学（IHC），cDNA逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和新一代测序（NGS）检测。但是，只有FISH和IHC被美国食品和药物管理局（USFDA）批准作为伴随诊断测试。不再推荐使用RT-PCR。开发了许多多重测定以同时捕获EML4和ALK之间的所有可能的框内融合，其中ALK的激酶结构域将被保留。虽然可以检测到EML4或ALK中的不同断点，但可能遗漏新的ALK融合配偶体。此外，该方法经常受到可从档案组织中分离的RNA质量的限制。由于敏感性和特异性问题，不再推荐使用RT-PCR。

　　EML4-ALK融合癌基因阳性NSCLC的药物

　　有五种药物可用于治疗EML4-ALK：alectinib（阿来替尼），brigatinib，crizotinib（克唑替尼），ceritinib（塞瑞替尼）和lorlatinib。

　　alectinib是第一线治疗，中位无进展生存期（PFS）高达34.8个月。在我们的日常实践中，患者通常以具有可耐受副作用的alectinib开始。

　　crizotinib是第一个ALK抑制剂。它是靶向ALK，ROS-1，HGFR，c-MET和RON的多靶酪氨酸抑制剂（TKI）。与第一线和随后的治疗线中的化疗相比，它显示出良好的临床结果。然而，已开发出具有更高效力和更高的全身和CNS功效的新ALK抑制剂，并且优于crizotinib。

　　brigatinib作为另一种下一代ALK抑制剂，它在国际肺癌研究协会（IASLC）2018年世界肺癌大会最近报道的数据中表现出良好的临床效果。一项跨国研究发表在新英格兰杂志上在ALK突变阳性研究的第一线设置中，将药物ALTA-1L，brigatinib与crizotinib进行比较。中期分析显示，与crizotinib组相比，进展或死亡风险在统计学上显着降低51％。brigatinib组的反应率也较高，为71％，而crizotinib组为60％。

　　ceritinib是第二代TKI，比crizotinib强20倍。在第一线设置的许可研究中，将其与化学疗法进行了比较。化疗组PFS改善至16.6个月，而8.1个月。首次研究时，每次口服750mg的剂量给予没有食物的患者。鉴于胃肠道毒性的重要性，开放标签试验表明，每日450mg的低剂量食物同样有效，具有更好的胃肠道毒性。

　　lorlatinib于2018年11月被美国FDA批准用于ALK阳性转移性NSCLC，其在一种或多种ALKTKI上进展。在许可试验中总体响应率达到48％，完全响应率为4％，部分响应率为44％。中位反应持续时间为12.5个月。由于令人印象深刻的结果，美国FDA已批准加入lorlatinib加速批准用于ALK突变阳性患者的二线和后续治疗。

　　在ALKTKI类中的所有药剂中观察到一些常见的副作用，包括间质性肺病，心脏毒性和腹泻。在不同的药物中也观察到一些独特的副作用。例如，crizotinib可与视觉障碍相关，而ceritinib可与高血糖相关。下一代ALK抑制剂如alectinib具有较低百分比的3级或以上副作用，它还与其他一些副作用如肌痛和光敏性有关。lorlatinib也与血液学副作用有关。

　　除了副作用，渗透到中枢神经系统（CNS）也很重要。脑转移在ALK突变阳性NSCLC中很常见。较新的药物可以更好地渗透到CNS，并且在内部表现出更好的总体反应率，它允许在治疗的早期阶段采用更新的ALK抑制剂，具有更长的反应持续时间以及其穿透CNS的能力。

　　结论

　　随着最新技术的进步，可以通过更敏感和特定的测试来检测更多的基因突变。因此可以发现靶向这些突变的药物。在临床试验的不同阶段之后，药物将以更好的已知安全性和功效提供给市场。患者的寿命和生活质量最终可以得到改善。

　　文章源自咚咚癌友圈，如有侵权请联系删除