非小细胞肺癌患者应该如何选择基因检测？

　　非小细胞肺癌，特别是肺腺癌是一类由驱动基因驱动生长的肿瘤，所以找到驱动基因，对于非小细胞肺癌患者而言，便显得非常重要。但是，如何选择基因检测，事半功倍或者说不白花钱，也是广大患者需要面临的选择。

　　将基因检测关键的几个问题，整理如下：

　　1.初治（刚确诊）非小细胞肺癌患者选择单基因检测，还是10基因左右，还是几百的基因检测？

　　如下表，其实单基因、12基因、NGS大Panel各有优势，关键还是看

　　（1）患者的经济承受能力。

　　（2）如果想同时覆盖免疫治疗或者遗传性肿瘤筛查，还是大Panel比较合适。

　　推荐：小Panel的10个基因左右的基因检测比较实惠，可以先选择小Panel，同时加做一个PD-L1表达，基本把一线治疗囊括了大半；如果检测结果是全阴性，可以再选择大Panel。

　　2.基因检测选择组织标本还是血液标本（ctDNA）?

　　（1）基因检测能组织检测还是首选组织，取不到组织或者担心取组织引起创伤时，选择血液（ctDNA）。

　　（2）ctDNA如果阳性基本是阳性（T790M除外），ctDNA如果是阴性，看瘤种不同大约20-40%的概率是假阴性。所以，并不能说ctDNA不准，只能说敏感性不足。

　　（3）对于EGFR-TKIs耐药患者，ctDNA检测T790M的结果解读需要慎重。

　　如下数据是来源于是欧美几个知名检测试剂盒，或者大型临床研究，或者报道在顶级期刊中的数据。

　　表一：PCR方法检测ctDNA敏感性（敏感性65%-77%）与特异性（特异性接近100%）

　　表二：发表在JAMAOncology上，ddPCR方法（通常认为其检测下限优于NGS），检测EGFR19或者21，敏感性也就74-82%，特异性接近100%；但是检测T790M的特异性只有63%。

　　表三：几个研究同时证实，对于耐药患者而言，ctDNA检测T790M的特异性似乎仅为70-80%左右。具体原因不得而知，可能是耐药后肿瘤异质性更为突出所导致问题。

　　3.对于多线治疗失败的患者，基因检测如何选择？

　　对于多线治疗失败的患者，如果经济条件没有问题，首选大Panel。但是，做为患者来说，必须明确的是一个问题，花了上万费用，到底有多少的获益概率？

　　目前国际上报道的，大概有两个大型研究，一个是PROFILER，另一个是MOSCATO01研究（缺点：是泛肿瘤的数据，不是专门针对肺癌；另外，是欧美人群的数据；研究启动在2013年甚至更早，不能完全代表现在）

　　总体而言，对于多线治疗失败的患者，20-30%左右的患者可以Match到靶向治疗药物，对于Match到药物的患者（无论是否用药）而言，还是有比较显著的生存获益的。

　　4.如何选择PD-1/L1抑制剂治疗的biomarker检测？

　　这个问题见仁见智，不敢胡乱发表意见，个人推荐有如下选择意见

　　（1）初治患者，毫无疑问选择PD-L1免疫组化检测（IHC），但抗体克隆号最好选择22C3，不要选择SP142，国产的PD-L1克隆号目前没有任何数据。

　　（2）关于TMB，如果要准确检测，就测全外显子（跟大Panel相比也差不了多少钱）。

　　如果要选择大Panel，需要明确三个关键元素，

　　第一、这个Panel覆盖的区域有多少（推荐大于1.2M），国内有些公司虽然看上去覆盖基因数多（1000多个），但实际覆盖的区域很小，无法有效检出TMB。

　　第二、这个大Panel与全外TMB有没有对比数据，对比的r2最好大于0.75。

　　第三、这个大Panel的cutoff值如何选择，怎么定义TMB高还是TMB低？

　　TMB低了就不能用PD-1/L1抑制剂治疗吗？不一定，只是说获益概率比较低，需要综合考虑。TMB低的患者如果PD-L1表达阳性，有效率也有30%左右，也算不错了。

　　所以，对于PD-1/L1抑制剂治疗选择，一定要综合评估TMB与PD-L1表达状态。

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