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重磅!首款国产PD1接近审批尾声,上市在望!

发表时间:2018-12-06 16:35:00

  劲爆消息!第一款国产PD1即将在国内上市!


  今日,小编接到消息,期待已久的国产PD1(JS001)特瑞普利单抗目前已通过CDE临床试验现场审批、药理毒理等多项审评,即将进入审批尾声,马上就要在国内上市啦。


  (图片来源医学魔方)


  君实生物研发的这款PD1其实在今年3月8日就已经正式获得CFDA的新药申请受理通知书,近两年来在国内外多家临床中心相继开展了各个癌种的I-III期临床试验,结果也在ASCO、CSCO及ESMO大会上报道,硕果累累。此次CDE受理适应症为黑色素瘤,但JS001在其他癌种的数据同样有亮眼之处,小编就带大家一一阅览该药的临床疗效。


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  JS001药物特点介绍


  首先,先简单介绍下PD-1单抗的作用机制。PD-1为T细胞表面免疫检查点受体,如图下部分所示,当PD-1在肿瘤细胞表面结合PD-L1/PD-L2,T细胞便接收抑制剂信号。透过PD-1及其配体抑制致使T细胞免疫失能并因此阻断抗肿瘤反应。抗PD-1单克隆抗体之设计乃为阻止PD-1与PD-L1/PD-L2结合,从而使T细胞的功能恢复。


  在前期研究中,JS001展现了以下特点:


  1、高亲和力:下图显示以BiacoreT200测定的JS001对PD-1的结合亲和力。KD测定的JS001亲和力约为0.3nM。结果显示JS001具有高结合亲和力,这使其能够更牢固地结合其特异抗原PD-1受体,并更好地与PD-L1和PD-L2在肿瘤细胞上的结合竞争。


  2、强劲诱导内吞:JS001结合其特异抗原PD-1受体后,阻断PD-1和其配体的相互作用,同时诱导PD-1受体的内吞和降低PD-1在细胞膜表面的表达。以下的免疫荧光试验结果(下图为使用293T.hPD1细胞通过显微镜直接观察JS001诱导的PD-1内吞)显示JS001诱导强劲内吞。


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  单药临床疗效遍地开花,适用范围广泛


  1、2018ESMO:转移性神经内分泌肿瘤(NENs)


  这项Ib期试验纳入标准治疗失败后的进展期无功能性NENs,给予JS001(3mg/kg,2周)治疗。共入组35例,其中高分化神经内分泌肿瘤(WD-NET)7例,低分化神经内分泌肿瘤(PD-NEC)28例;胰腺神经内分泌肿瘤9例,其余包括结直肠8例、胃5例、十二指肠4例、食管2例、其他及未知7例。


  RECIST标准的ORR为20.0%,DCR为31.4%;irRECIST的ORR为25.7%,DCR为37.1%(如下图)。


  RECIST评估,PD-L1阳性的ORR为50.0%,DCR为50%;PD-L1阴性的ORR为10.0%,DCR30.0%。irRECIST评估,PD-L1阳性的ORR为60.0%,DCR为60.0%,PD-L1阴性的ORR为15.0%,DCR为35.0%。


  结果显示,中位PFS为2.5个月(95%CI为2.1~2.9个月),中位OS尚未达到。


  35例患者中,16例(45.7%)患者死亡,4例(11.4%)仍在接受治疗;2例(5.7%)因为不良事件或自动退出终止治疗;22例(62.8%)肿瘤发生进展;6例(32.8%)在评价为部分缓解或疾病稳定后发生进展。


  安全性数据显示,患者耐受性较好且大部分药物相关的不良事件可控。


  2、2018ESMO:复发性/转移性鼻咽癌(NPC)


  研究入组了复发/转移性NPC患者,接受JS0013mg/kg,q2w治疗。共入组了143例NPC患者,患者既往平均接受过3.4线系统性治疗。


  截至2018年8月30日,共129例患者至少进行过1次研究药物治疗后的疗效评价,其中1例患者取得完全缓解、29例患者取得部分缓解,43例患者取得疾病稳定,ORR为23.2%,DCR为56.6%。中位起效时间位3.4个月,中位DOR尚未达到,30例ORR的患者,22例仍有疗效。即使是PD-L1阴性的患者,接受JS001治疗也可以取得19.0%的ORR和50.8%的DCR。PD-L1阳性的患者有更高的ORR和DCR,分别为38.5%和65.4%(见下图)。


  治疗相关的不良事件(TRAE)发生率为90.9%。大多数的AE为1-2级。≥3级TRAE发生率为24.5%,治疗相关的SAE发生率为12.6%。


  3、2018ASCO:三阴性乳腺癌


  共招募了20名难治性晚期三阴性患者,随机分配至三个剂量组。第1组(6人):1mg/kg的JS001治疗、第2组(8人):3mg/kg的JS001治疗、第3组(6人):10mg/kg的JS001治疗。所有人均接受了紫杉烷治疗,其中18患者接受过铂类化疗,75%的患者存在内脏转移的情况。整体DCR为35%,纳入治疗的20名患者均可评估疗效:无完全缓解、无部分缓解、7人疾病稳定。


  其中,4名患者在6个月内病情稳定,其中最长者可达8个月稳定期。同时,JS001在三阴性乳腺癌患者中最常见的毒副反应为1-2级。


  4、2018ASCO:晚期黑色素瘤


  共纳入128例晚期黑色素瘤患者,其中51例为肢端型、21例为黏膜型、18例为慢性日光损伤(CSD),38例为非CSD。以3mg/kg的JS001每两周一次进行治疗,直至患者出现疾病进展或难以忍受的毒副反应。


  共有121例可评估的患者:


  客观缓解率为20.7%,其中慢性日光损伤型(CSD)患者的客观缓解率为35.3%、非CSD患者为33.3%、肢端型为14.3%、黏膜型为0%。整体疾病控制率为60.3%,其中肢端型的疾病控制率为53.1%、黏膜型为42.1%。1人完全缓解、24人部分缓解、48人疾病稳定。


  同时,研究中未见与治疗相关的死亡,最常见的副反应为1-2级的不良事件。


  5、2018ASCO:尿路上皮细胞癌


  研究纳入33名治疗失败的晚期和转移性尿路上皮癌患者,每两周一次的频率给予3mg/kg的JS001进行治疗。共有27例可评估患者,整体ORR为29.6%,DCR为77.8%。无完全缓解者,8人部分缓解,13人疾病稳定。


  同时,JS001其带来的副作用也非常小,大多数为1/2级不良事件,最常见的为高血糖、淀粉酶升高、贫血和甲状腺功能减退等。


  6、2018ASCO:腺泡状软组织肉瘤


  腺泡状软组织肉瘤(ASPS)是指组织来源不明、细胞成腺泡样或器官样排列的软组织恶性肿瘤,好发于青春期女性。虽然检查点抑制剂已经在多种癌症中展示了显著的效果,但对于罕见的ASPS来说,仍没有报告显示PD-1对它的作用。


  此次研究共招募了12名患者,进行3mg/kg或10mg/kg的JS001治疗,每两周一次,最多进行6次治疗。JS001在ASPS中显示出了令人满意的缓解率的持续的疾病控制。纳入试验的12名患者均可进行疗效评估,整体有效率为25%。1人完全缓解,2人部分缓解,另有2名患者出现了一定程度的肿瘤缩小。


  7、2018ASCO:多个癌种试验


  试验纳入了多个不同癌症,包括软组织肉瘤、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、腺样囊性癌,膀胱癌和鼻咽癌共33名晚期或复发性恶性肿瘤患者,并进行3+3型实验设计,分别将患者分为3组:第1组为1mg/kg的JS001,第2组为3mg/kg的JS001,第3组为10mg/kg的JS001。并在每组中分成单次治疗和每两周治疗一次(最多6次)来对于JS001的疗效。


  33名患者中,整体响应率为48.5%,疾病控制率为70%,中位缓解时间为10.6周(5.3?35.7),中位无进展生存期为8.8个月(1.3?14.0)。


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  联合治疗亦显优势,前景可期


  2018ASCO:联合axitinib治疗黏膜型恶性黑色素瘤


  目前对于转移性的黏膜黑色素瘤并没有标准的治疗方法,而PD-1联合axitinib的临床前研究已获得初步的成功。为进一步确认疗效,1b期研究纳入未经治疗的转移性黏膜黑色素瘤患者,给予1mg/kg或3mg/kg的JS001每两周一次,同时联合axitinib5mg一天两次。


  30名患者中共有24例可评估的患者:无完全缓解者,12人部分缓解,9人疾病稳定。


  客观缓解率达50%,疾病控制率达87.5%。值得注意的是,在12名部分缓解的患者中,有10名患者到目前为止仍保持着疗效。


  除了以上介绍的试验外,JS001也正展开其他癌种及多种联合治疗的试验。


  以下为小编在君实生物官网截取的临床试验疗效,供大家一览。


  JS001独领先锋,紧随其后有多个国产PD1——信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗也已经获得CDE受理,相信国产免疫PD1/PDL1上市时间已近在咫尺,将为广大国内患友带来价格更实惠的免疫用药。


  目前我司也有对接多个国产PD1的临床试验(包括信迪利、BGB-A317等),有意者可在文末扫码进群报名。随着日后国产PD1的上市,必将协力国内抗癌步入崭新的时代,在此就让小编与大家共同期待佳讯的到来吧。


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