重磅！首款国产PD1接近审批尾声，上市在望！

　　劲爆消息！第一款国产PD1即将在国内上市！

　　今日，小编接到消息，期待已久的国产PD1（JS001）特瑞普利单抗目前已通过CDE临床试验现场审批、药理毒理等多项审评，即将进入审批尾声，马上就要在国内上市啦。

　　（图片来源医学魔方）

　　君实生物研发的这款PD1其实在今年3月8日就已经正式获得CFDA的新药申请受理通知书，近两年来在国内外多家临床中心相继开展了各个癌种的I-III期临床试验，结果也在ASCO、CSCO及ESMO大会上报道，硕果累累。此次CDE受理适应症为黑色素瘤，但JS001在其他癌种的数据同样有亮眼之处，小编就带大家一一阅览该药的临床疗效。

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　　JS001药物特点介绍

　　首先，先简单介绍下PD-1单抗的作用机制。PD-1为T细胞表面免疫检查点受体，如图下部分所示，当PD-1在肿瘤细胞表面结合PD-L1/PD-L2，T细胞便接收抑制剂信号。透过PD-1及其配体抑制致使T细胞免疫失能并因此阻断抗肿瘤反应。抗PD-1单克隆抗体之设计乃为阻止PD-1与PD-L1/PD-L2结合，从而使T细胞的功能恢复。

　　在前期研究中，JS001展现了以下特点：

　　1、高亲和力：下图显示以BiacoreT200测定的JS001对PD-1的结合亲和力。KD测定的JS001亲和力约为0.3nM。结果显示JS001具有高结合亲和力，这使其能够更牢固地结合其特异抗原PD-1受体，并更好地与PD-L1和PD-L2在肿瘤细胞上的结合竞争。

　　2、强劲诱导内吞：JS001结合其特异抗原PD-1受体后，阻断PD-1和其配体的相互作用，同时诱导PD-1受体的内吞和降低PD-1在细胞膜表面的表达。以下的免疫荧光试验结果（下图为使用293T.hPD1细胞通过显微镜直接观察JS001诱导的PD-1内吞）显示JS001诱导强劲内吞。

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　　单药临床疗效遍地开花，适用范围广泛

　　1、2018ESMO：转移性神经内分泌肿瘤（NENs）

　　这项Ib期试验纳入标准治疗失败后的进展期无功能性NENs，给予JS001（3mg/kg，2周）治疗。共入组35例，其中高分化神经内分泌肿瘤（WD-NET）7例，低分化神经内分泌肿瘤（PD-NEC）28例；胰腺神经内分泌肿瘤9例，其余包括结直肠8例、胃5例、十二指肠4例、食管2例、其他及未知7例。

　　RECIST标准的ORR为20.0%，DCR为31.4%；irRECIST的ORR为25.7%，DCR为37.1%（如下图）。

　　RECIST评估，PD-L1阳性的ORR为50.0%，DCR为50%；PD-L1阴性的ORR为10.0%，DCR30.0%。irRECIST评估，PD-L1阳性的ORR为60.0%，DCR为60.0%，PD-L1阴性的ORR为15.0%，DCR为35.0%。

　　结果显示，中位PFS为2.5个月（95%CI为2.1~2.9个月），中位OS尚未达到。

　　35例患者中，16例（45.7%）患者死亡，4例（11.4%）仍在接受治疗；2例（5.7%）因为不良事件或自动退出终止治疗；22例（62.8%）肿瘤发生进展；6例（32.8%）在评价为部分缓解或疾病稳定后发生进展。

　　安全性数据显示，患者耐受性较好且大部分药物相关的不良事件可控。

　　2、2018ESMO：复发性/转移性鼻咽癌（NPC）

　　研究入组了复发/转移性NPC患者，接受JS0013mg/kg，q2w治疗。共入组了143例NPC患者，患者既往平均接受过3.4线系统性治疗。

　　截至2018年8月30日，共129例患者至少进行过1次研究药物治疗后的疗效评价，其中1例患者取得完全缓解、29例患者取得部分缓解，43例患者取得疾病稳定，ORR为23.2%，DCR为56.6%。中位起效时间位3.4个月，中位DOR尚未达到，30例ORR的患者，22例仍有疗效。即使是PD-L1阴性的患者，接受JS001治疗也可以取得19.0%的ORR和50.8%的DCR。PD-L1阳性的患者有更高的ORR和DCR，分别为38.5%和65.4%（见下图）。

　　治疗相关的不良事件（TRAE）发生率为90.9%。大多数的AE为1-2级。≥3级TRAE发生率为24.5%，治疗相关的SAE发生率为12.6%。

　　3、2018ASCO：三阴性乳腺癌

　　共招募了20名难治性晚期三阴性患者，随机分配至三个剂量组。第1组（6人）：1mg/kg的JS001治疗、第2组（8人）：3mg/kg的JS001治疗、第3组（6人）：10mg/kg的JS001治疗。所有人均接受了紫杉烷治疗，其中18患者接受过铂类化疗，75%的患者存在内脏转移的情况。整体DCR为35％，纳入治疗的20名患者均可评估疗效：无完全缓解、无部分缓解、7人疾病稳定。

　　其中，4名患者在6个月内病情稳定，其中最长者可达8个月稳定期。同时，JS001在三阴性乳腺癌患者中最常见的毒副反应为1-2级。

　　4、2018ASCO：晚期黑色素瘤

　　共纳入128例晚期黑色素瘤患者，其中51例为肢端型、21例为黏膜型、18例为慢性日光损伤（CSD），38例为非CSD。以3mg/kg的JS001每两周一次进行治疗，直至患者出现疾病进展或难以忍受的毒副反应。

　　共有121例可评估的患者：

　　客观缓解率为20.7%，其中慢性日光损伤型（CSD）患者的客观缓解率为35.3%、非CSD患者为33.3%、肢端型为14.3%、黏膜型为0%。整体疾病控制率为60.3%，其中肢端型的疾病控制率为53.1%、黏膜型为42.1%。1人完全缓解、24人部分缓解、48人疾病稳定。

　　同时，研究中未见与治疗相关的死亡，最常见的副反应为1-2级的不良事件。

　　5、2018ASCO：尿路上皮细胞癌

　　研究纳入33名治疗失败的晚期和转移性尿路上皮癌患者，每两周一次的频率给予3mg/kg的JS001进行治疗。共有27例可评估患者，整体ORR为29.6%，DCR为77.8%。无完全缓解者，8人部分缓解，13人疾病稳定。

　　同时，JS001其带来的副作用也非常小，大多数为1/2级不良事件，最常见的为高血糖、淀粉酶升高、贫血和甲状腺功能减退等。

　　6、2018ASCO：腺泡状软组织肉瘤

　　腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是指组织来源不明、细胞成腺泡样或器官样排列的软组织恶性肿瘤，好发于青春期女性。虽然检查点抑制剂已经在多种癌症中展示了显著的效果，但对于罕见的ASPS来说，仍没有报告显示PD-1对它的作用。

　　此次研究共招募了12名患者，进行3mg/kg或10mg/kg的JS001治疗，每两周一次，最多进行6次治疗。JS001在ASPS中显示出了令人满意的缓解率的持续的疾病控制。纳入试验的12名患者均可进行疗效评估，整体有效率为25%。1人完全缓解，2人部分缓解，另有2名患者出现了一定程度的肿瘤缩小。

　　7、2018ASCO：多个癌种试验

　　试验纳入了多个不同癌症，包括软组织肉瘤、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、腺样囊性癌，膀胱癌和鼻咽癌共33名晚期或复发性恶性肿瘤患者，并进行3+3型实验设计，分别将患者分为3组：第1组为1mg/kg的JS001，第2组为3mg/kg的JS001，第3组为10mg/kg的JS001。并在每组中分成单次治疗和每两周治疗一次（最多6次）来对于JS001的疗效。

　　33名患者中，整体响应率为48.5%，疾病控制率为70%，中位缓解时间为10.6周（5.3?35.7），中位无进展生存期为8.8个月（1.3?14.0）。

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　　联合治疗亦显优势，前景可期

　　2018ASCO：联合axitinib治疗黏膜型恶性黑色素瘤

　　目前对于转移性的黏膜黑色素瘤并没有标准的治疗方法，而PD-1联合axitinib的临床前研究已获得初步的成功。为进一步确认疗效，1b期研究纳入未经治疗的转移性黏膜黑色素瘤患者，给予1mg/kg或3mg/kg的JS001每两周一次，同时联合axitinib5mg一天两次。

　　30名患者中共有24例可评估的患者：无完全缓解者，12人部分缓解，9人疾病稳定。

　　客观缓解率达50%，疾病控制率达87.5%。值得注意的是，在12名部分缓解的患者中，有10名患者到目前为止仍保持着疗效。

　　除了以上介绍的试验外，JS001也正展开其他癌种及多种联合治疗的试验。

　　以下为小编在君实生物官网截取的临床试验疗效，供大家一览。

　　JS001独领先锋，紧随其后有多个国产PD1——信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗也已经获得CDE受理，相信国产免疫PD1/PDL1上市时间已近在咫尺，将为广大国内患友带来价格更实惠的免疫用药。

　　目前我司也有对接多个国产PD1的临床试验（包括信迪利、BGB-A317等），有意者可在文末扫码进群报名。随着日后国产PD1的上市，必将协力国内抗癌步入崭新的时代，在此就让小编与大家共同期待佳讯的到来吧。

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