延长肺癌患者生存期的治疗三大手段

　　肺癌治疗当前还是一个世界性的难题，主要的治疗手段不外乎手术、化疗、放疗、靶向和免疫治疗几种。我们今天主要来讲大家最常接触到的化疗、靶向和免疫治疗。

　　一、化疗

　　不少患者和家属对化疗还保持着陈旧的观念，某些网站和公众号也利用了普通民众对化疗知识的一知半解，在宣传化疗无效的论调中也起了推波助澜的作用。他们不但宣称化疗药物对癌症患者弊大于利，甚至鼓吹化疗比不化疗更容易导致患者死亡，更有甚者，竟然编造出化疗才是癌症患者死亡的直接原因。这些错误的观念对靠微信朋友圈治病的患者和家属造成了很大的影响，直接或间接缩短了患者的生存期。

　　化疗药大多是通过干扰细胞的分裂过程、阻碍遗传物质脱氧核糖核酸的复制，达到促进癌细胞凋亡的目的。但由于化疗同时也会损害骨髓里的造血干细胞、头发毛囊里的细胞、消化道黏膜的细胞等等，因此也会造成贫血、脱发等毒副作用。有人说，化疗其实就是毒药，其实是有点道理的。

　　最早开始大规模应用的化疗药——氮芥（芥子气），其实是二战时的化学武器。1975年，顺铂开始被用于癌症治疗，化疗也从血液肿瘤扩展到实体肿瘤。之后更多种新式抗癌药物不断走上舞台。

　　化疗问世后，霍奇金淋巴瘤完全缓解率由接近0%增长到80%，60%的晚期霍奇金淋巴瘤患者能得到完全缓解，甚至不再复发。霍奇金淋巴瘤从过去的绝症，成为第一个被化疗治愈的成人肿瘤。

　　2011年，著名医学期刊《柳叶刀》上发表了一篇研究报告，经统计了123项随机对照试验、10万名女性后，得出结论：接受化疗的乳腺癌患者，比起不化疗的患者，十年死亡率可以降低三分之一。对肺癌患者来说，化疗也发挥着重要的作用。

　　化疗有很多种分类方法，我们一般常见的有辅助化疗、新辅助化疗和姑息性化疗等。

　　首先来说辅助化疗，辅助化疗指的是术后的化疗。欧洲的有一项临床试验中，840例手术切除的Ib期至Ⅲa患者随机分配接受观察或顺铂/长春瑞滨化疗。接受化疗的患者中位生存期为65.7个月，没有接受化疗的患者中位生存期为43.7个月。结果显示术后的辅助化疗对提高患者的生存期功不可没。

　　研究还表明分期越晚，辅助化疗获益的可能性越大，尤其是有肺门纵隔淋巴结转移的患者。但值得注意的是，Ia期的肺癌患者不应该接受辅助化疗，否则辅助化疗反而有害。一般来说辅助化疗应该维持4周期，更多周期不但对患者没有好处，还很有可能增加毒副作用。

　　新辅助化疗一般是在术前用于降期或者降低手术风险的化疗。研究发现，新辅助化疗的生存获益仅限于分期为Ⅱb至Ⅲa患者，这些患者5年生存率的绝对获益大概介于5%到6%之间。和辅助化疗一样，新辅助化疗也不是多多益善，而是根据患者的情况，一般在2到4周期。

　　除了这两种化疗外，有些患者在诊断时已达晚期或复发转移，失去手术机会，这时的化疗主要是为了稳定病情或者缓解症状，称为姑息性化疗。

　　大多数情况下,治疗特定癌症最有效的剂量和日程都是通过药物临床试验确定的。患者应该尽可能接受完整的化疗轮次,充足的剂量,并遵循每轮的治疗日程，以最大化抗癌疗效和最大限度减少副作用。医生有时会根据患者的身体情况做一些剂量和周期上的调整，但对于患者和家属来说，没有充足的理由，不要肆意更改。

　　化疗的副作用，主要跟化疗的药物有关，但也因人而异。随着医学的进步，化疗的副作用很大程度上是可以通过药物或者其他方式缓解和降低的，因此患者和家属不必闻化疗色变，固执地抵制这种有效的治疗方法。

　　化疗时也有不少注意事项，这里简单说几条我们经常容易忽略的：

　　1、尽量避免空腹接受化疗，除非呕吐症状导致完全不能进食。

　　2、化疗后少量多餐，以高能量、高蛋白食物为主，以保证提供骨髓造血恢复所需的原料，但不要期望于某种特殊或神奇的食物可以明显或直接升血象或者白细胞，包括但不限于泥鳅、鳝鱼、花生衣、“五红汤”等。

　　3、使用培美曲塞的患者需要注意化疗期间每天需要额外补充叶酸400ug。

　　二、靶向药

　　靶向药近年来可以说在治疗癌症上发挥了越来越重要的作用。在技术上其实它也可以被认为是化疗，但它与传统的化疗药物在作用机理上是大不相同的。前面我们说过，常规化疗药物是通过对细胞的毒害发挥作用的，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，这就是化疗造成副作用的原因。

　　而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制）阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，有的放矢，杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。

　　因此靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。在标准的治疗方案中,与化疗药物联用或者单独使用,可以一定程度上提高总体生存期。

　　当然，靶向也不是万能的。举例来说，西方肺癌患者大概有15%可能会发生EGFR靶点的突变，而对黄色人种来说，这一比例高达35%。但即便这个比率很高，也不是所有人都能用靶向，所以患者必须要有合适的基因突变才能接受靶向治疗。绝大多数有基因突变的，是非小细胞肺癌里的腺癌患者,鳞癌患者有突变的概率非常低。至于占全部肺癌大概15%-20%的小细胞癌，几乎是不可能用靶向的了。

　　为了检查哪些靶点有突变，患者可能需要做免疫组化或基因检测，这需要提供活检样本或者血液样本。活检是医生取肿瘤的一部分来做检查的方法，有一定的风险，风险高低取决于肿瘤的大小和位置，但准确度比血液样本更可信。

　　由于某些靶点的药物难以研发出来，因此如果经济能力有限，基因检测时只需要对有靶向药的相应靶点进行检测即可，不需要去做全景的基因检测。

　　值得关注的是，EGFR在免疫组化中阳性并不代表基因检测中也会呈阳性，但ALK如果在免疫组化中呈阳性，那么基因检测中ALK阳性的概率非常高，因此如果免疫组化提示ALK阳性，基本上可以作为用药的依据。

　　还有需要注意的是，不少检测机构在测EGFR靶点时会采用PCR检测法，这种检测方法大概有30%的误差，因此很多人即使测出EGFR阴性，盲试也会有效。为了避免发生这种误差，可以采用更加精准的ARMS法检测。

　　由于靶向治疗会抑制肿瘤生长的一条通路，但是肿瘤细胞在受到抑制时会寻找新的途径生长，因此靶向药迟早都会产生耐药性，比如EGFR靶点耐药后，约有2/3的患者会由于产生了T790M突变而耐药，导致疾病再次进展。因此这时可能需要重新活检进行二代测序，以便识别新的突变靶点，并根据结果用药。

　　有些人可能会问，手术后，如果有靶点突变，可以采用靶向代替术后的辅助化疗吗？这个问题很有意思，近年有两项研究结果显示携带EGFR敏感突变肺癌患者术后用靶向药进行辅助治疗，比化疗获益更多。其中一项是对EGFR突变、Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌患者，用吉非替尼进行术后辅助治疗和标准化疗方案相比，吉非替尼组患者中位无病生存期延长了10.7个月，而且副作用发生率低于化疗。

　　另一项对完全切除术后的IIIA期非小细胞肺癌患者，对比厄洛替尼和化疗的辅助治疗方案，厄洛替尼组无病生存率要明显高于化疗组，2年是81.35%对44.62%，3年是54.24%对19.83%。尽管术后靶向组的无病生存期更长，但是术后化疗组在进展后仍可采用靶向维持。由于两项研究均未提及总生存期的数据，因此孰优孰劣目前还很难下定论。

　　辅助靶向治疗尽管在现行的指南中还不被认为是标准的治疗，未来是否会成为携带突变患者的标准治疗方案，我们将拭目以待。

　　3、免疫治疗

　　PD-1抑制剂的出现，给了许多无药可用的晚期癌症患者一个希望，对于已经批准治疗的实体肿瘤，PD-1抑制剂的有效率比较高，但对其他实体瘤，单药使用PD-1或者PD-L1抑制剂的有效率会略低一些，全球科学家和癌症患者都在关注如何提高PD-1抑制剂的有效率。

　　一个最简单的想法就是联合治疗。最近召开的ESMO会议公布了一些靶向药物和PD-1抑制剂联合治疗的临床试验数据，成果十分喜人。

　　1、PD-1抑制剂Opdivo联合卡博替尼：疾病控制率为71%

　　卡博替尼(也叫184)是一个多靶点的靶向药物，用于治疗甲状腺癌和肾癌。在可评估的18位患者中，有6位患者肿瘤缩小至少30%；7位患者肿瘤稳定不进展，因此疾病控制率是71%。

　　2、PD-1抑制剂Keytruda联合阿西替尼：疾病控制率为88%

　　阿西替尼是一个抗血管生成的药物，已经被批准在肾癌的二线用药。在52名患者中，有35名患者肿瘤缩小，包括2位患者肿瘤消失，有效率是67.3%；11名患者肿瘤没有进展，疾病控制率88%。

　　3、PD-1抑制剂Keytruda联合乐伐替尼：疾病控制率为100%

　　乐伐替尼也叫E7080，是一个多靶点的抑制剂。13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。

　　4、PD-1抑制剂Keytruda联合IDO抑制剂：疾病控制率为74%

　　IDO的抑制剂Epacadostat可以抑制IDO的活性，让T细胞对肿瘤细胞进行对抗。19位初治的恶性黑色素瘤患者，4例完全缓解，7例部分缓解，3例稳定，总控制率是74%；12位非小细胞肺癌的患者，5位部分缓解，2位病情稳定，总控制率是58%；7位子宫内膜癌患者，1位完全缓解，1位部分患者。其他的膀胱癌和头颈癌也有有效的患者。

　　根据以上的数据，PD-1抑制剂联合其他药物疗效还是非常好的，但在选择与哪种药物配合治疗时必须遵循医生的建议。

　　靶向和化疗，免疫治疗，都是治疗癌症的重要手段。合理的利用这些手段，才能让患者尽可能获益。

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