深入解析吉西他滨

　　吉西他滨（Gemcitabine）属于细胞周期特异性抗代谢类抗肿瘤药物，主要作用于DNA合成期（即S期）的肿瘤细胞，可使DNA断裂而使细胞死亡，适用于非小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌等恶性肿瘤的治疗。国内临床上应用的主要有国产吉西他滨（商品名泽菲，江苏豪森药业股份有限公司）和进口吉西他滨（商品名健择，法国礼来制药厂）。

　　美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌（NSCLC）2019年第2版推荐含吉西他滨方案用于新辅助（手术前）或辅助（手术后）化疗（吉西他滨联合顺铂）和进展期或转移性疾病的系统治疗（一线化疗：吉西他滨联合顺铂或卡铂，一类推荐；二线化疗：吉西他滨，2B类推荐；维持化疗：吉西他滨，2B类推荐）。因为吉西他滨有放射增敏效应，不可与放疗同步使用，与放疗的间隔时间至少要四周以上。

　　注：与吉西他滨比较，在组织学类型非鳞癌的患者中，培美曲塞有更好的疗效和减少的毒性。而对于肺鳞癌患者，吉西他滨比培美曲塞有更好的疗效。

　　剂量方案

　　吉西他滨联合顺铂有2种方案：3周疗法和4周疗法，一般使用3周疗法。

　　3周疗法：第1天和第8天分别给予吉西他滨1250mg/m2，静脉滴注30分钟（滴注药物时间延长可明显增大药物的血药浓度和毒性，应严格控制滴注时间）。第1日滴完吉西他滨30分钟后，再静脉滴注顺铂（可分三天，以减少毒性）75mg/m2，用120分钟滴完，同时应充分水化。每三周一个疗程。

　　注：（1）对于中国肺癌患者，吉西他滨可使用1000mg/m2的剂量。（2）吉西他滨和顺铂使用0.9%氯化钠注射液稀释。（3）输注化疗药物前后使用氯化钠冲洗输液器，以防发生配伍禁忌。（4）每次使用吉西他滨前，必须对患者进行血小板和粒细胞计数检查，粒细胞绝对计数应不少于1500x106/L，且血小板计数需达到10万x106/L。治疗周期内按血液学毒性对相随的下一治疗周期进行剂量调整或延迟化疗。（5）对于PS2分的患者，应采用吉西他滨单药化疗。

　　不良反应和处置

　　吉西他滨具有骨髓抑制作用，因此应用吉西他滨后可出现贫血、白细胞计数降低和血小板减少。见图1，血小板计数一般在用药第8日后开始下降，第15日降低到最低点，之后逐步回升，至下一周期开始前（第22天），多数患者的血小板计数已恢复正常。吉西他滨引起的血小板降低通常可逆，且一般无临床出血并发症。

　　对于老年或血象较差的患者，化疗期间口服鲨肝醇+利可君预防，当出现有严重骨髓抑制时，可使用升白药物（重组人粒细胞刺激因子注射液，如瑞白等），升血小板药物（重组人促血小板生成素，重组人白介素-11）。部分患者血液中存在抗血小板抗体或吉西他滨诱导的免疫反应，升血小板药物或输注血小板无效，可使用糖皮质激素治疗（如泼尼松30mg每天一次，连续四天）。

　　吉西他滨联合贝伐单抗

　　AVAiL研究共纳入1043例非鳞癌NSCLC患者，评价了二种剂量（7.5mg/kg和15mg/kg）贝伐单抗联合GC方案（吉西他滨+顺铂）的疗效，见图2和表1。

　　低剂量吉西他滨

　　高龄或经多线治疗的非小细胞肺癌患者，对药物的耐受性较差，可使用低剂量或节拍化疗方案。

　　低剂量方案:第1天和第8天分别给予吉西他滨500-600mg/m2，静脉滴注30分钟。化疗前30分钟肌注苯海拉明50mg，静注地塞米松10mg，静脉滴注盐酸格拉司琼3mg。每三周一个疗程。

　　节拍化疗方案：第1天，第8天，第15天和第22天分别给予吉西他滨250-300mg/m2，静脉滴注30分钟。化疗前30分钟肌注苯海拉明50mg，静注地塞米松10mg，静脉滴注盐酸格拉司琼3mg。每四周一个疗程。

　　吉西他滨联合PD-1单抗

　　目前仅有CheckMate012临床试验报道了12例肺鳞癌患者使用纳武利尤单抗联合吉西他滨和顺铂的数据，ORR33%，PFS5.7月，OS11.6月，耐受性良好。

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