《自然》重磅：攻克肺癌耐药有新思路了！

发表时间：2018-12-12 14:29:00

　　近年来的靶向治疗在肺癌群体里掀起了一波希望的浪潮，因为它可以明显延长晚期肺癌患者的生存期。虽然有的患者服用靶向药长达13年之久，但耐药的发生终不可避免，只是有些人来的早，有些人来的晚。

　　一代靶向药耐药了，可以根据基因检测的结果使用第二代、第三代药物，但目前第四代靶向药还未被研发出来，那么第三代靶向药耐药后的治疗之路该怎么走，成了觅友们最担心的问题。在觅健平台上一搜索，就会出现大量关于第三代药物耐药的问题。

　　为什么会耐药？如何降低耐药性？耐药后怎么办？这不仅仅是困扰患者的问题，也是一直以来都是科学家的研究热点。近期，美国科学家针对“肺癌患者出现靶向药耐药的问题”进行了深入研究，并且有了重大突破。

　　01.泰瑞沙耐药后，继续与AuroraKinaseA联合治疗可使癌细胞全部凋亡！

　　在研究过程中，科学家们设计了一种新的“两药联合”的方法，将靶向药泰瑞沙与一种名为AuroraKinaseA的蛋白质药物联合使用，可使泰瑞沙耐药后的癌细胞全部凋亡。这个研究结果与11月26日，发表在《Nature》杂志中。

　　研究者们首先培养了多种具有突变EGFR的肺癌细胞系，并用泰瑞沙对这些细胞进行击杀，然而仅仅6周的时间这些细胞就对泰瑞沙产生了耐药。

　　为什么会耐药？所有的靶向药发生耐药性的原因之一都是因为肿瘤具有极高的生存能力，它们在最初会屈服于靶向疗法的冲击，使得靶向药能够很好的击杀癌细胞。但之后一旦癌细胞能重新连接自身的信号，激活旁逸斜出的生存途径继续存活，就能逃避靶向药物的击杀——这意味着这些肺癌细胞不再依赖于EGFR的驱动而存活，因此继续用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、泰瑞沙等）几乎没有疗效，我们就称之为耐药。

　　在这些培养的细胞对奥希替尼产生耐药后，研究人员们测试了另外94种药物，看看是否有任何药物可以逆转靶向药的耐药性。他们发现，当泰瑞沙与AurorakinaseA（极光激酶A）联合使用时，AurorakinaseA居然能一次性杀死癌细胞！

　　但这只是在体外培养细胞的试验，为了进一步论证这种“两药联合”的方案是否在体内有效。研究者立即在动物中进行了体内试验。

　　他们将晚期肺癌患者的耐药性肿瘤移植到小鼠中，然后采用靶向治疗。观察到了与体外实验类似的结果：单独用EGFR抑制剂治疗小鼠时，那些耐药性肿瘤会继续生长。但同时采用靶向EGFR抑制剂（奥希替尼）和AuroraKinaseA的联合疗法时，耐药性肿瘤缩小了，并且在小鼠中没有观察到毒性。

　　02.生物标志物可以提前预测疗效

　　AuroraKinaseA是一种蛋白质的药物，它本身不能用于肿瘤治疗。但它与奥希替尼联合使用可以击杀奥希替尼耐药后的癌细胞，这只是其中一个重大发现。

　　除此之外，研究人员还发现了一种生物标志物，可以告知临床医生他们正在治疗的肺癌患者是否对EGFR和AurorakinaseA的联合治疗可能产生疗效。

　　他们在多名患者的晚期耐药性肺癌活检组织中发现了一种名为TPX2的蛋白质水平升高。他们认为，已知可激活AurorakinaseA的TPX2蛋白，可帮助临床医生确定患者的肿瘤是否适合上面提到的联合的靶向治疗，从而改善患者预后。

　　“随着越来越多的患者开始用上第三代EGFR抑制剂，我们的工作描绘了一种可能存在于大部分患者中的新耐药机制，并且可以使用现有的Aurora激酶抑制剂进行靶向治疗。我们希望这一结果能够促进新试验的开展，让具有突变型EGFR的患者可以从中获益。”SouravBandyopadhyay博士评论道。

　　研究者们认为，下一步是努力实现此方案，并将TPX2生物标志物批准用于临床试验。

　　03.目前如何解决泰瑞沙耐药

　　研究虽然让我们看到了希望，但目前还不能用于临床，回归到现实中，我们有哪些手段可以对付第三代药物泰瑞沙耐药呢？

　　目前，最新版的2019肺癌NCCN指南中提到了关于如何解决第三代药物奥希替尼的方案，推荐使用阿法替尼联合西妥昔单抗作为第三代药物耐药后无明确处理因素的一种用药选择。除此之外，还有其他的办法吗？