靶向药物何时停药最好？从泰瑞沙复敏案例说起

　　靶向药物耐药后该怎么办？在初步遇到耐药情况后，患者应该如何做治疗方案的选择？

　　肺癌中EGFR基因突变和靶向药物

　　首先还是要介绍一下基本知识：

　　肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症类型，其中非小细胞肺癌患者数量最多，大约占到总数的85%左右。

　　而在亚裔的非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变则占据着绝对的主流，有大约四成的肺腺癌亚型患者存在EGFR基因突变。

　　肺癌患者如果查出了EGFR基因突变，就意味着有更多的靶向药物可以用，也有更多的机会获得长期生存。

　　如上图所示，EGFR基因的大家族一共由28个外显子构成。通常会发生突变导致癌症的位点集中在红框内的18-21外显子。

　　而我们最常见到的突变位点则是EGFR基因19号外显子缺失突变和EGFR21外显子L858R错义突变，这两个突变的概率加起来有80%-90%。

　　EGFR基因突变治疗方案的首选是靶向药，药物的选择也很多，一代药物有易瑞沙、特罗凯、凯美纳、二代药有阿法替尼、达克替尼，三代药有泰瑞沙。

　　目前来看，三代药泰瑞沙（奥西替尼，代号AZD9291）是这部分患者治疗的最后一道防线，一旦泰瑞沙耐药了，患者后面的路会变得非常难走。

　　耐药之后，病人该怎么做？

　　我们了解到有相当一部分病人在这种迫于无奈的情况下会选择盲试。常见的情况是这几种：

　　使用AP26113（布格替尼）联合爱必妥（曾有案例报道耐药后产生的C797S和T790M顺式构型可能会有效），或者一代药物和三代药物联合（针对的是EGFR基因的C797S和T790M反式构型可能会有效），或者泰瑞沙与MET靶点的XL184、克唑替尼、INC280等联合（针对MET基因扩增导致的耐药有可能有效）。

　　盲试整体效果差强人意，而且即便是有的病人获得了效果，也很难达到长时间有效。

　　究其原因，是因为泰瑞沙耐药的原因非常复杂，耐药后患者发生C797S突变和cMET扩增的概率分别为7%和15%左右，而且这两类突变的占比竟然还是最高的，其他的耐药基因突变比例都是1%，2%，非常的零散。不像是一代药物耐药后，有50%的概率存在T790M。所以说很难有一个所谓第四代药物，解决大部分患者泰瑞沙耐药的问题。

　　但是靶向药物耐药的问题，我们还是要去面对，患者应该怎么做最好呢？我们从一个文献报道的案例来看看，这里能给我们一些什么启示。

　　从泰瑞沙复敏有效的案例说起

　　这是一篇发布在《JTO》杂志的案例报道，是真实存在的治疗案例。一位60岁肺腺癌EGFR外显子19缺失突变的患者，使用一代药（易瑞沙）和二代药（阿法替尼）治疗3年，最终获得耐药。

　　患者进行了基因检测显示T790M突变，使用了三代药奥西替尼（9291）。奥西替尼治疗8个月再次获得耐药，肿瘤进展。

　　在遇到这种初步耐药情况的时候，有下面几个方案选项可以供我们选择：

　　1、继续使用泰瑞沙，有时候考虑加量，如标准剂量是80mg，则使用120mg，160mg；这种情况下会导致对泰瑞沙耐药的基因突变越来越多，最后不可控制。

　　2、泰瑞沙联合其他药物，和特罗凯联合，和阿法替尼联合，和克唑替尼或XL184联合，还可以试试AP26113和爱必妥等，但即便是短期有效，也会很快再次耐药。

　　3、第三个选择，趁患者刚刚耐药，身体条件还可以，停止泰瑞沙，间隔使用其他治疗措施，如化疗。这个案例的病人恰恰选择的是这一治疗措施。

　　本案例中的这位患者在初步耐药后立刻转换了方案，选择了培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗进行化疗，结果证明化疗效果很好，如上图所示，一个疗程就见到了效果。

　　但是抗癌的故事并没有结束。

　　在停用奥西替尼之后，患者立即出现了脑膜转移，也就是发生了脑转移。后来的检测发现患者很可能在一代药耐药的时候就已经出现脑转移，只是在服用泰瑞沙的时候，由于泰瑞沙较好的入脑效果，因此泰瑞沙使用期间控制了脑部的病灶。

　　但是在肺部的病灶对9291初步耐药之后，患者更换了化疗方案，发现肺部的病灶减小，化疗药物有效。但是由于化疗药物的入脑能力很差，脑部的病灶又增大……

　　这真是按下葫芦浮起瓢，没够了。此时该怎么办呢？服用泰瑞沙的同时化疗吗，这个副作用可能是病人承受不了的。

　　最终患者又选择了停止化疗，再次使用泰瑞沙，在服用泰瑞沙仅仅几天之后，脑转移引起的神经症状立刻消失，脑脊液中的癌细胞数量大幅度减少。到目前为止，他肺部的肿瘤已经连续萎缩好几个月，脑部的病灶也得到了很好的控制。

　　也就是在间隔化疗期间，化疗这一传统治疗措施，将那些对泰瑞沙耐药的基因突变清除掉了，泰瑞沙重新再次对肺部病灶有效。

　　这真是一个跌宕起伏的抗癌故事，但是我们知道，这种情况在肺癌患者中其实非常常见。

　　总结

　　用一句话总结今天的案例：靶向药物使用见好就收，不要用过度，适当地使用化疗和贝伐这种治疗措施（那个时候病人体感也好，经受的住化疗），这样才能有更大概率让泰瑞沙重新复敏。

　　也就是不要让对靶向药物耐药的癌细胞群成了气候。它们的比例越是多，后面越是难以处理。

　　如上图所示，虽然有研究文献报道，但间隔化疗让靶向复敏目前仍没有大规模临床试验研究，这一案例的启示供大家参考，实际治疗时要根据患者的身体情况与医生沟通后再做考虑。

　　何时停止靶向药物，将是一个永恒的纠结。

　　癌度最后呼吁大家，当你手里的靶向药物，尤其是三代靶向药物耐药后，切忌盲目加量，和各种药物组合盲试没完，癌细胞没有给我们太多犯错的机会。而且我们也不一定就要那么排斥化疗，有时它真的挺管用的。

　　大家关于这一案例和靶向药物的问题有什么思考，或者您身边遇到过什么值得分享的抗癌故事，欢迎留言参与讨论。

　　参考文献：

　　HironoriYoshida,MD,etal.,SuccessfulTreatmentwithOsimertinibandChemotherapyinaNon–SmallCellLungCancerPatientwithEGFRMutationandMeningealCarcinomatosis,JournalofThoraciconcology,November2018Volume13,Issue11,Pagese219–e220

　　KuczynskiEA，etal.,Drugrechallengeandtreatmentbeyondprogression—implicationsfordrugresistance,NatRevClinOncol.2013Oct;10(10):571-87.

　　文章源自癌度，如有侵权请联系删除