乳腺癌药物汇总介绍

　　作为中国女性发病率最高的癌症，乳腺癌严重威胁女性的生命健康。幸运的是，随着科技的进步，乳腺癌的用药选择和治疗观念也在进步。今天小编就盘点截止目前治疗乳腺癌较为常用的药物/疗法。

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　　靶向mTOR

　　依维莫司：Everolimus(Afinitor?)

　　它与依西美坦联合应用于晚期激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）乳腺癌，主要用于来曲唑或阿那曲唑治疗后没有好转的绝经后妇女。

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　　ER/PR激素受体

　　芳香化酶抑制剂

　　今日之星——第三代芳香化酶抑制剂绝经期后妇女由于卵巢丧失产生雌激素的功能，其雌激素主要是由肾上腺产生的雄性激素在外周组织芳香化后转化为雌酮和雌二醇。芳香化酶抑制剂(Aromataseinhibitors,AI)通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。AIs适用于绝经后。

　　芳香化酶抑制剂据作用机制不同分为两类：

　　①非甾体类药物

　　通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基导眠能(AG)、第二代的fadrozole、第三代的瑞宁得(阿那曲唑)和弗隆(来曲唑)。

　　②甾体类药物

　　甾体类药物与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，有第一代的Testolactone、第二代的兰他隆(福美司坦)、第三代的阿诺新（依西美坦）。

　　（近十年来，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦（阿诺新）等第三代芳香化酶抑制剂（AI）问世。对绝经后受体阳性乳腺癌患者的众多研究表明，这些药物可改善患者的DFS和OS。主要临床试验：ATAC试验证明5年阿那曲唑比5年三苯氧胺疗效更好；BIG1-98试验证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好；MA-17试验证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑的疗效进一步提高；B-33试验证明5年三苯氧胺后再用5年的依西美坦疗效进一步提高；IES-031研究证明在2-3年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后。因此，目前第三代AI已经成为绝经后受体阳性患者的欧美国家推荐标准用药。

　　雌激素受体调节剂

　　他莫昔芬：tamoxifen(Nolvadex)

　　托瑞米芬：toremifene(Fareston?)

　　这类药物通过结合乳腺癌细胞上雌激素受体从而阻止了雌激素促进该乳腺癌细胞生长的作用。适应症为雌激素受体阳性女性复发转移性乳腺癌，或在用作雌激素受体阳性乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。

　　1998年，早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）发表于《Lancet》杂志上的一项荟萃分析表明，他莫昔芬（TAM）可以显著提高早期乳腺癌患者的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）目前，所有雌激素受体（ER）阳性的早期乳腺癌患者均可获益于使用他莫昔芬进行辅助内分泌治疗，标准疗程为5年，可使乳腺癌复发风险降低48%，死亡风险降低28%，对于ER阳性、孕激素受体（PR）阳性和绝经后妇女，疗效更好。TAM是最常用的乳腺癌内分泌治疗的药物，长期以来一直是乳腺癌术后辅助治疗的主要药物。TAM拥有30年的临床应用经验，安全可靠。医保范围内，价格便宜，易为接受。并且TAM治疗失败后，AIs解救经验成熟。因此，TAM目前仍是我国标准的辅助内分泌治疗。

　　雌激素受体拮抗剂

　　氟维司群：fulvestrant(Faslodex?)

　　是一类新的雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物。适用于抗雌激素疗法治疗后无效、病情进展或激素受体呈阳性的绝经后妇女转移性晚期乳腺癌的治疗。

　　CDK4/6抑制剂

　　细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependentkinases，CDKs）在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。CDK4/6抑制剂显著延长了ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)。

　　帕博西尼：palbociclib(Ibrance?)

　　2015年02月03日，美国FDA批准辉瑞公司的帕博西尼胶囊上市，与来曲唑联合用于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的妇女晚期乳腺癌，是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6（CDK4/6）抑制剂。

　　瑞博西尼：ribociclib(Kisqali?)

　　2017年03月13日由诺华（Novartis）研发的口服靶向抗癌药瑞博西尼（前称LEE011）获FDA批准，瑞博西尼与芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性/HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。瑞博西尼是继辉瑞Ibrance之后全球第二个上市的CDK4/6抑制剂。

　　玻玛西尼：abemaciclib(Verzenio?)

　　2017年9月28日，礼来（EliLilly）公司的玻玛西尼上市，与氟维司群fulvestrant联用治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成人患者。这些患者先前曾接受内分泌疗法，但病情出现进展。FDA也批准玻玛西尼单独使用，治疗接受过内分泌疗法与化疗，具有转移性疾病的HR+/HER2-乳腺癌患者。

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　　靶向HER2(ERBB2/neu）

　　曲妥珠单抗：Trastuzumab(Herceptin?)

　　曲妥珠单抗，是抗Her2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。

　　帕妥珠单抗：pertuzumab(Perjeta?)

　　FDA于2012年6月8日批准了帕妥珠单抗用于治疗抗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的晚期转移性乳腺癌患者，这是一种新型抗HER2阳性的疗法。帕妥珠单抗可与曲妥珠单抗和其他抗HER2治疗以及多西他赛联合应用，预期用于那些尚未接受抗HER2治疗或化疗的转移性乳腺癌患者。

　　来那替尼：neratinibmaleate(Nerlynx?)

　　美国生物技术公司PumaBiotechnology在2017年7月17日宣布称旗下强化辅助化疗新药来那替尼已经通过FDA批准上市。FDA批准了来那替尼用于早期、HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗，以进一步降低癌症复发的风险。

　　来那替尼（neratinib，Nerlynx）成为首个经FDA批准的“强化辅助治疗”用药，用于已完成标准曲妥珠单抗（赫赛汀,Herceptin）辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。根据neratinib的3期的临床试验结果显示，该药物具有很高的抗肿瘤活性，能延长性辅助治疗早期HER2阳性反应的乳腺癌患者，减少疾病复发。

　　ado-trastuzumabemtansine(TDM-1Kadcyla?)

　　适用于HER2阳性转移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类分开或联用患者的治疗。患者应有以下任一情况：既往接受对转移性癌症治疗，或完成辅助治疗期间或6个月内发生疾病复发。

　　吡咯替尼（艾瑞妮，国产）

　　马来酸吡咯替尼是我国首个基于II期临床研究成果获得国家药监局有条件批准上市的治疗实体瘤的创新药，该产品的上市将为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者带来新的治疗选择。据医科院肿瘤医院徐兵河教授介绍，马来酸吡咯替尼片无疾病进展生存期（PFS）18.1个月明显延长（PFS：癌症没有继续恶化且病人能够继续生存的时间）。吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案，是国内已获批抗HER2药物中注册临床研究达到PFS最长的治疗方案。

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　　靶向BRCA

　　奥拉帕尼：olaparib(Lynparza?)

　　适应条件：如果患者为被怀疑有种系BRCA突变或者通过基因检测证实有种系BRCA突变，经检测人类表皮生长因子受体2（HER2）为阴性，前期在新辅助治疗，辅助治疗或转移癌治疗方案中使用过化疗的转移性乳腺癌患者。

　　talazoparib（TALZENNA，暂无中文名）

　　今年10月份，FDA批准talazoparib（TALZENNA，辉瑞公司），用于有害或疑似有害生殖系BRCA突变（gBRCAm），HER2的患者-阴性局部晚期或转移性乳腺癌。Talazoparib是辉瑞公司研发的PARP抑制剂。这是迄今为止，FDA批准的第4款PARP抑制剂。其余两款还有Niraparib(尼拉帕尼，Zejula)、Rucaparib(鲁卡帕尼，Rubraca)，但是，这两个药物还没有获批于乳腺癌，而批准于卵巢癌。

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　　靶向EGFR(HER1/ERBB1)

　　拉帕替尼：lapatinib(Tykerb?)

　　拉帕替尼是葛兰素史克公司生产的靶向药物，是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，针对靶标包括EGFR和HER2（由ERBB2编码）。用于联合卡培他滨治疗ErbB-2（即HER-2基因）过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

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　　靶向VEGF

　　血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素，而血管新生是导致肿瘤发生、发展、转移的主要原因，因此，靶向血管新生的治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一，但是在乳腺癌治疗方面效果不太如人意，我们分别来统计一下。

　　贝伐单抗（bevacizumab，阿瓦斯汀）

　　2004年2月美国FDA批准贝伐单抗作为全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体应用于临床。但后续研究发现贝伐单抗联合化疗能提高HER-2阴性局部复发或转移性乳腺癌的mPFS，但OS不获益，且严重不良反应发生率增加。因此，2011年11月美国FDA出于其安全性和有效性的原因撤销了贝伐单抗用于乳腺癌治疗的适应证。

　　但贝伐单抗在晚期乳腺癌的研究并未终止，IMELDA、TINIA等多项研究显示贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后，二线及三线贝伐单抗联合单药化疗仍可取得PFS及OS获益。

　　尽管以上阳性结果重新唤起人们对贝伐单抗治疗的信心，但是，鉴于获益与风险的评估，2014年美国ASCO进展期HER2阴性乳腺癌治疗指南提出，贝伐单抗只适合于症状严重或危及生命的内脏转移病人。

　　索拉菲尼（sorafenib）

　　是一种针对包括VEGFR等多个酪氨酸激酶受体的多靶点抗血管生成的口服药物。研究比较索拉菲尼联合化疗对治疗期间或之后进展的HER-2阴性转移性乳腺癌的疗效显示PFS具有统计学意义，但改善的临床意义较小，还有待进一步的临床研究。

　　雷莫卢单抗（ramucirumab）

　　是针对VEGF2完全人源化单克隆抗体。研究表明，雷莫卢单抗联合多西他赛对比多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌患者的PFS有所提高，但并未达到mPFS（主要终点），所以雷莫卢单抗是否可用于乳腺癌患者，需要进一步的临床研究来证实。

　　舒尼替尼（sunitinib）

　　作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在抑制VGFR和PDGFR的同时，还能抑制Fms样酪氨酸激酶受体。

　　一项Ⅲ期临床研究显示，舒尼替尼单药对比卡培他滨治疗既往接受过治疗的HER2阴性晚期乳腺癌并未带来生存获益，所以关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的方案仍需更多的临床试验进一步证实。

　　阿帕替尼（艾坦）

　　是我国自主研发的针对VEGFR，特别是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。是国内首个经批准上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要适用于晚期胃癌患者治疗。研究表明阿帕替尼联合化疗治疗经多线治疗失败的晚期乳腺癌可以取得相对理想的疗效，并且不良反应是可以耐受并可以控制的。

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　　黄体生成素释放激素

　　LH-RH类似物（药物去势）通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH/LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH,从而减少卵巢分泌雌激素。代表药为Zoladex(诺雷德),可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。

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　　雄激素和雌激素

　　治疗剂量的雄性激素和雌性激素可以改变人体内分泌环境，抑制肿瘤细胞的生长，但也出现明显的不良反应，目前临床应用较少。

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　　孕激素

　　通过改变身体内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH,或通过孕激素受体作用乳癌细胞。常用的有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA）。

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　　在研靶向药

　　SHR6390

　　药物机理：CDK4/6选择性抑制剂

　　研究机构：江苏恒瑞医药

　　临床阶段：Ⅰ/Ⅱ期

　　SHR6390是一种CDK4/6选择性抑制剂，拟用于恶性肿瘤的治疗。全球首个上市的CDK4/6抑制剂为辉瑞公司研发的palbociclib（商品名Ibrance），于2015年2月获美国FDA批准上市，目前已在欧盟、日本等多个国家和地区上市。其他已上市的CDK4/6抑制剂有诺华研发的Ribociclib（商品名Kisqali）和礼来研发的Abemaciclib（商品名Verzenio）。

　　这项研究（NCT03481998）旨在评估SHR6390加来曲唑（Letrozole）治疗晚期乳腺癌的安全性和疗效。试验计划招募106名受试者，预期的研究开始日期是2018年3月30日，预计的主要完成日期是2019年6月30日。首席研究员是中国医学科学院肿瘤医院BinheXu医师。

　　DHES0815A

　　药物机理：N/A

　　研究机构：Genentech

　　临床阶段：Ⅰ期

　　这项研究（NCT03451162）是首次在人体内进行的1期开放标签多中心剂量递增研究，评估DHES0815A作为单药治疗晚期和/或转移性HER2阳性乳腺癌患者的安全性，耐受性和PK，这些患者中不能从目前的疗法中获益。该研究可能包括剂量扩增队列，以进一步评估安全性，耐受性，PK和初步抗肿瘤活性。试验计划招募55名受试者，预期的研究开始日期是2018年3月23日，预计的主要完成日期是2021年11月13日。

　　G1T48

　　药物机理：选择性雌激素受体降解剂（SERD）

　　研究机构：G1Therapeutics

　　临床阶段：Ⅰ期

　　G1T48是一种口服的选择性雌激素受体降解剂（SERD）。在美国癌症研究协会2017年年会上发布的临床前数据表明，G1T48比Faslodex?更有效，并且在开发中与其他SERD相比，具有更优越的抗肿瘤功效。这项研究（NCT03455270）旨在评估G1T48在雌激素受体阳性，HER2阴性（ER+，HER2-）的转性乳腺癌患者中的潜在临床益处。

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