抗癌无止境，十大肺癌靶向新药，开启2019！

　　2018倒计时，崭新的2019到来之际，小编先奉上一份尚未上市但已经获得丰硕研究成果的靶向新药单目，期待2019年爆发更多的治疗进展，新药不断，希望不灭！

　　1.三代EGFR-TKI纳扎替尼：控制率高达93%，入脑好

　　Nazartinib（纳扎替尼，EGF816）是第三代EGFR-TKI，该药的II期临床试验部分结果在2018年ESMO大会上公布。

　　试验共纳入45例EGFR21-L858R（+）或/和19del（+）的晚期初治NSCLC患者，接受口服纳扎替尼（150mg，qd）。亚洲患者占了62%。试验的ORR（客观有效率）为64%（29例），其中1例达到PR（完全缓解），DCR（疾病控制率）为93%。6个月DoR（反应持续时间）率为91%，6个月PFS（无进展生存）率为83%，6个月OS（总生存）率为95%。PFS、DoR及OS未达到。

　　脑转移疗效不俗：

　　入组时共有17例脑转移患者，其中9例（53％）患者有脑转移消退。基线无脑转移的27例患者中，仅有1例在治疗过程出现新的脑转移。

　　安全性：

　　常见不良反应（AE）是包括腹泻（38%）、斑丘疹（31%）、口腔炎（24%）、咳嗽（22%）、食欲下降（22%）、瘙痒（20%）和发热（20%）。（38％），斑丘疹（31％），口腔炎（24％），咳嗽（22％），食欲下降（22％），瘙痒（20％）和发热（20％）。最常发生（超过5%）的≥3级AE是斑丘疹（发生率为9%）。9例患者出现PD（疾病进展）而停药，1例因斑丘疹而停药，1例患者出现死亡。

　　总体来说，纳扎替尼一线治疗EGFR（+）的疗效可观，具有良好的入脑效果，且安全性可控。但试验数据未收集完，需要进一步的观察以确定其临床疗效，看看是否可与奥希替尼相媲美。

　　2.三代EGFR-TKI靶药Lazertinib入脑效果强

　　Lazertinib是韩国柳韩洋行的不可逆的第三代EGFR-TKI，具有强大的血脑屏障穿透能力。在EGFRL858R+T790M突变的小鼠实验中，使用Lazertinib（qd），在皮下和颅内病变中均有明显的剂量依赖性肿瘤消退，且在抑制肿瘤生长及OS方面都比相同剂量的奥希替尼效果更好。

　　I/II期临床试验共纳入105例经过EGFR-TKI治疗过的EGFR（+）晚期NSCLC患者。剂量递增组共33例患者，Lazertinib给药剂量为20-240mg，qd；剂量扩增组共72例，给药剂量为40-240mg，qd，21天为一周期。在91例可评估的患者中，ORR达到64%。其中T790M阳性的有76例，ORR为67%；T790M阴性（15例）的ORR为47%，明显较低。9例脑转移患者的颅内ORR为56%。

　　安全性：

　　最常见的AEs为皮肤瘙痒（12％）、食欲下降（11％），皮疹（11％）和便秘（10％）。3级以上不良反应比例为5%。药物暴露量与剂量正相关。没有观察到剂量限制性毒性。

　　3.EGFR-TKI靶药AZD3759入脑效果好！

　　AZD3759就是针对于EGFR脑转移的肺癌患者的靶药。初步疗效已在BLOOM研究中有所体现，有望填补这方面的空白。

　　在BLOOM研究中，纳入未接受TKI靶药治疗及放疗的具有脑转移及脑膜转移的EGFR突变的晚期肺癌患者，采用AZD3759治疗，剂量为200mg或300mg。

　　总体有效率显示：针对脑转移的有效率达到64%（200mg），疾病控制率93%。对于脑膜转移，有效率67%（300mg）。

　　最终汇总统计显示，AZD3759整体的颅内有效率为83%（15/18），同时对于颅外病灶也有很好的反应率，ORR为72%（13/18）。如此优秀的数据值得期待。

　　4.TAK-788对20外显子插入疗效佳，DCR达94%

　　TAK-788是武田制药研发的不可逆EGFR-TKI（AP32788），可以抑制EGFR及HER220外显子插入突变，I/II期临床试验在进行中。试验纳入57例晚期NSCLC患者（经二线以上治疗占79%，20外显子突变有39名，HER220外显子插入突变13例，其余EGFR类型7例）。

　　TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时，在18例EGFR20外显子插入突变患者中有1例达到CR，6达到PR（3例待确认），6例SD，ORR为39%，DCR为94%，4名已确认有效的患者中位DoR超过222天，其中3名仍在临床组中。只有1例HER220外显子插入突变患者达到PR，而且有待确认。

　　安全性：

　　最大耐受剂量（MTD）及二期试验剂量为160mg，qd。常见≥3级AEs包括腹泻（6%）、恶心（6%）、呕吐（6%）、斑状丘疹（3%）、乏力（3%）、高血压（3%）和腹痛（3%）。

　　共4例患者出现剂量限制性毒性，其中80mg1例（3级肺炎），120mg1例（5级肺炎，死亡），160mg1例（3级口腔炎），180mg1例（3级腹泻）。

　　5.波奇替尼针对EGFR或HER220ins突变效果佳

　　2018年WCLC大会上，波奇替尼（poziotinib）的报道为EGFR和HER2的20ins突变患者带来了希望。细胞实验发现了波奇替尼与其他TKIs相比，其对EGFR及HER2的20ins变异细胞的杀伤所需的药物浓度，标准IC50浓度最低，表现出强势的抑癌效应。

　　在前期研究发现其对20ins突变的抑制效果后，波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心（MDACC）进行。试验队列分为两组（EGFR-20ins+及HER2-20ins+），纳入治疗线数≥1的56例NSCLC患者（排除T790M+）。对于EGFR-20ins+的患者，波奇替尼ORR达55%，中位PFS达到5.5m。

　　波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%，PFS达5.1m。

　　安全性：

　　（图片源于希望树）

　　7.MET/ROS1/TRK靶药恩沙替尼，多靶点多成就！

　　恩沙替尼是由美国Xcovery公司和贝达药业股份有限公司共同开发的第二代强效、高选择性ALK抑制剂。与ALK的结合力为克唑替尼的10倍，对克唑替尼耐药突变体有效，同时对c-met、TRK1/2/3、ROS1均有抑制作用。

　　该药在国内外已经开展了大批临床研究。也获得了初步的研究结果。

　　有效率确实不容小觑。初治的ORRR为80%，克唑耐药的ORR为71.9%。且颅内颅外均有控制力，中枢的有效率为62.5%。而且其多靶点的属性注定多种药物使用价值。

　　8.MET高效抑制剂INC280

　　Capmatinib(INC280)是高度特异的MET抑制剂。这几年持续有数据曝出。而MET是肺癌中原发以及继发耐药最出现的靶点。因此该类药物绝对是值得积极探索的。给大家展示两个数据。

　　（1）单药治疗cMET+NSCLC患者：采用INC280400mgbid治疗cMET+非小细胞肺癌患者，试验首先纳入了26例cMET+的原始扩展组，后期又纳入了21例cMETIHC3+的高表达剂量组额外扩展组。最终原始组有效率ORR是19%（5/26），额外扩展组的ORR是29%（5/17）。而在8例基因拷贝数GCN≥5的患者中，5例出现了明显肿瘤缩小，ORR达到65%。

　　（2）INC280+吉非替尼治疗既往EGFR-TKI靶药耐药的EGFR+与C-MET+的肺癌患者：由吴一龙教授牵头进行。在Ⅰb期试验中，两药联合的总体疾病控制率高达57%，总体有效率（ORR）有23%，其中Capmatinib片剂400mg一天2次联合吉非替尼组有效率（ORR）最高，竟然达到了50%！在II期试验中，总体疾病控制率高达73%，总体有效率（ORR）达29%，中位缓解时间为5.6个月。其中MET基因扩增≥6组的有效率最高，达到了47%，中位PFS为5.49个月。

　　9.RET新药LOXO-292

　　昨日，FDA授予LOXO-292突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）患者。

　　该研究纳入49例RET融合阳性患者，包括38例NSCLC患者，9例甲状腺乳头状癌，2例胰腺癌。RET突变患者29例，仅包括甲状腺髓样癌患者。其余4例是其他类型的患者。最后有39例患者可行有效率评估，LOXO-292整体治疗RET融合的患者ORR是77%，其中RET融合的NSCLC患者ORR为77%，RET融合的其他癌种的ORR为78%；在29例RET基因突变的MTC患者中，22例患者可行有效率评估，ORR为45%。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。

　　（图片源于希望树）

　　10.ALK/ROS1靶药洛普替尼

　　洛普替尼（Ropotrectinib，TPX-0005）是美国TPTherapeutics公司研发的新一代ALK/ROS1/TRK小分子抑制剂。其与ROS1酪氨酸的结合能力是克唑替尼的90倍多。

　　在今年的WCLC上，公布了该药治疗ROS1患者的I期临床试验结果。试验纳入了72例具有ALK或ROS1或TRK阳性的初治或经过一种TKI治疗的实体瘤患者，无症状性脑转移。均接受了梯度剂量的洛普替尼治疗，结果如下。最终在31例ROS1+的患者中，整体初治有效率为70%，在克唑替尼耐药后的有效率为11%。脑内有效率为43%。

　　TPX-005在ROS1的疗效要高于目前的标准治疗克唑替尼，加之广泛的药物靶点，若是上市也是肺癌靶向的一批黑马。

　　10.MET高效抑制剂沃利替尼

　　沃利替尼是和记黄埔医药(上海)有限公司自主研发的一种强效、高选择性小分子c-Met激酶抑制剂，为国家“十二五”“重大新药创制”科技重大专项，也是国家1.1类新药。

　　在肺癌领域，MET是一个单发可以致癌，继发可以诱导TKI耐药的基因，期靶向药物也注定用途多样。小编会写一篇单独介绍该药。在这里，只给大家展示最有价值的一种用法，即与EGFR-TKI联合治疗TKI耐药后继发met扩增的患者，这类患者所占比例不在少数，在奥希替尼（AZD9291）耐药后占到30%之多。

　　在TATTON研究中，沃利替尼联合奥希替尼治疗使用EGFR-TKI后且MET（+）的患者，按T790M（+）是否接受过3代EGFR-TKI治疗及T790M（-）未接受过3代治疗分组进行试验。主要终点事件有安全性、耐受性、ORR、DoR、肿瘤大小改变。总体有效率可达到30%。

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