卵巢癌患者盼来了新药尼拉帕利

　　今天，我们一起来看一款刚刚在中国香港上市的PARP抑制剂——则乐（尼拉帕利）。

　　2018年12月12日，再鼎医药（纳斯达克代码：ZLAB）宣布，PARP抑制剂则乐（尼拉帕利，ZL-2306）作为对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜卵巢癌成人患者维持治疗的新药上市申请已获国家药品监督管理局受理。

　　在此前一天，尼拉帕利也已在香港地区正式上市，成为香港首个获批用于所有铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗，而无论BRCA是否突变的PARP抑制剂。则乐?是再鼎医药在全球范围内首个商业化上市的产品，尼拉帕利在香港获批上市也使得中国香港成为继美国和欧洲之后，全球第三、亚太第一个批准这款创新肿瘤靶向药物的地区。

　　尼拉帕利的上市为晚期卵巢癌患者的临床治疗带来了新的突破。

　　关于PARP抑制剂的新闻报道非常多，那么尼拉帕利的治疗优势是什么？它上市后对卵巢癌病人意味着什么？

　　带着这些问题癌度专访了北京协和医院肿瘤妇科中心主任向阳教授。

　　向阳教授

　　现任中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院肿瘤妇科中心主任、教授、博士研究生导师、首批协和学者特聘教授

　　主要学术兼职：

　　担任国际滋养细胞肿瘤学会执行主席，中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员，中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员，中国医师协会整合医学分会妇产疾病整合专业委员会主任委员，中华医学会妇产科学分会委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委，北京医学会妇科肿瘤分会主任委员，北京医学会妇产科分会副主任委员，北京医师协会妇产科分会副会长。主要致力于妇科肿瘤的临床及基础研究。

　　问

　　提问：尼拉帕利在香港上市是基于什么研究？

　　答

　　向阳教授：尼拉帕利在香港的上市是基于全球的大样本三期临床研究ENGOT-OV16/NOVA研究，结果证明尼拉帕利对于铂敏感复发卵巢癌患者的治疗效果很好。该研究数据是个全球多中心的三期临床研究，数据样本量较大。

　　有20%左右的上皮性卵巢癌患者发病与遗传因素有关，主要是与BRCA1和BRCA2基因有关，携带这两个基因的病人有50%的概率会患乳腺癌和卵巢癌，所以著名影星安吉丽娜·朱莉提前将自己的乳腺和卵巢切除了。

　　如上图所示，PARP抑制剂是针对BRCA基因特有的合成致死性的抑制剂，可以把肿瘤细胞杀掉，使其不能修复。对于存在BRCA基因突变的病人使用尼拉帕利效果最好。相比安慰剂，尼拉帕利治疗组的无进展生存期为21个月，而安慰剂的无进展生存期仅为5.5个月，相差了4倍多，这是一个很大的提高。

　　另外，研究还发现，对于没有BRCA基因突变的铂类敏感复发的患者，中位PFS为3.9个月，使用尼拉帕利的中位PFS为9.3个月，无进展生存期也提高了2倍多。对于非BRCA基因突变，但是存在同源重组缺陷（HRD）的患者，尼拉帕利可以再次延长无进展生存期，将中位PFS从3.9个月延长至12.9个月，也是一个非常大的提高。HRD缺陷患者，占上皮性卵巢癌患者的比例近50%。总之，不管病人是否存在胚系BRCA基因突变，尼拉帕利都可以显著延长卵巢癌患者的中位无进展生存期。由此可见，尼拉帕利给上皮性卵巢癌的治疗带来了很好的效果，在香港率先上市也是基于这些研究结果。

　　先前，美国FDA就已批准尼拉帕利可对所有铂敏感复发的患者进行维持治疗。尼拉帕利也是全球第一个获批的适用于所有铂敏感复发卵巢癌患者群体，不论BRCA基因是否突变的PARP抑制剂。

　　问

　　提问：您刚刚说到PARP抑制剂主要是针对某一种基因突变，这种基因突变的患者在卵巢癌中占多少？

　　答

　　向阳教授：在所有的上皮性卵巢癌患者中，将近有25%的患者具有BRCA基因突变。

　　问

　　提问：全国上皮性卵巢癌的患病人数有预估吗？能否早期诊断卵巢癌？

　　答

　　向阳教授：我国目前最常见的妇科恶性肿瘤是宫颈癌，其次是子宫内膜癌，第三位是卵巢癌，每年发病人数有5万例左右。但是宫颈癌和子宫内膜癌几乎都能早期诊断，有80%-90%的概率都能治好，但由于卵巢器官很小，躲在盆腔里看不见也摸不着，早期也没有什么症状，70%的卵巢癌患者一经发现就是晚期。宫颈癌可以通过筛查检出癌前病变，小手术治疗即可，子宫内膜癌则会有阴道流血的症状，患者就医也能检查出。而卵巢癌则是等患者出现腹胀、腹水等才会注意到，病人最初以为是消化不好，但这时卵巢癌往往已经是晚期。而且卵巢癌患者整体预后不是很好，70%的病人最终会去世。国家癌症中心2012-2015年统计数据表明，卵巢癌的5年生存期仅为39.1%。

　　如果能早期诊断出卵巢癌，通过手术治疗，90%的病人都能生存，但卵巢癌很难诊断，全球早期诊断率、阳性检出率都很低。当然通过检测BRCA基因是一种方法，如发现自己是BRCA基因携带者，子女、姐妹都需要做BRCA检测，如果BRCA基因是致病突变，一般会建议在完成生育后，40岁左右进行预防性卵巢输卵管的切除。临床有这类患者，因为家人有病史，自己进行检测发现BRCA阳性，切除后证实是非常早期的上皮内癌，如果再延迟半年，可能就会突然爆发。高龄妇女不生育也可能是卵巢癌的危险因素，此外还有饮食习惯等，但目前都不是很明确。我们提倡身体有异常情况时尽量尽早检查，卵巢癌也会分早晚期，早治疗受益会更好些。

　　卵巢癌治疗方面，主要是基于手术为主的肿瘤细胞减灭术，把所有肿瘤组织能切干净的尽量切干净，晚期卵巢癌很难做到根治，患者肚子里都是扩散的癌细胞，不可能切干净，手术切除只能尽量做到肉眼看不见，手术后再进行化疗。这样的治疗方式可以延长病人三至五年的生存期，但70%的卵巢癌患者3年之内会复发，整体预后很差。

　　问

　　提问：您刚才提到上皮性卵巢癌，所有的卵巢癌患者都是上皮性的吗？

　　答

　　向阳教授：不是，卵巢癌可以大概分为四种类型。

　　1.第一种是上皮性卵巢癌，这是最常见的类型，占所有卵巢癌的70%，发病年龄70%是中老年女性，70%发病后都是中晚期，而70%的患者最终会去世。上皮性卵巢癌是治疗最为困难、棘手的。

　　2.第二种是生殖细胞肿瘤，多发于年轻人，比如内胚窦瘤、无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤，反而好治疗，晚期病例少，而且对化疗敏感，所以生殖细胞肿瘤70%-80%都能治好，以后还能生育。

　　3.第三种是从其他地方转移的，如胃癌、肠癌转移至卵巢形成的肿瘤，治疗很麻烦，但很少。

　　4.第四种类型是性索间质肿瘤，包括颗粒细胞瘤等，治疗效果不错，也是卵巢癌中少见的一类。

　　问

　　提问：对铂敏感复发卵巢癌患者使用PARP抑制剂治疗指的是？

　　答

　　向阳教授：当接受常规的手术、化疗手段治疗达到完全缓解或部分缓解后，就可以采用PARP抑制剂来维持治疗，能够使患者的PFS显著延长。目前对晚期卵巢癌的治疗目的是延长PFS，改善生活质量。让患者能够活得更长，尽量改善她们的生活质量，减轻痛苦。

　　问

　　提问：通常靶向药物在用药时会与一些常见的食物和药物比如降血压、降血糖药，有相互作用和反应吗？比如葡萄柚和西柚被称为靶向药的杀手。

　　答

　　向阳教授：这是大众比较关心的话题，很多晚期卵巢癌病人年龄较大，70%发生在围绝经期这个年龄，也就是60多岁。年龄大的病人可能合并有高血压、糖尿病等，本身也在服用其他药物，药物与药物之间可能会存在相互作用。但是相较于其他PARP抑制剂，尼拉帕利具有独特的药代动力学特点，目前没有发现它与其他药物存在相互抑制或者拮抗，如常见的利福平等。服用尼拉帕利，再吃降压药是没有影响的。

　　而且尼拉帕利每天只需要一次就可以维持体内有效的药物浓度，同时服用其他药物也不需要进行剂量调整，非常方便。

　　问

　　提问：尼拉帕利预计何时会在内地上市？

　　答

　　向阳教授：今年10月，PARP抑制剂尼拉帕利在香港获批，近日已经在香港上市。现在很多患者有去香港买，接下来不久也有望在澳门上市。12月12日，尼拉帕利作为对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜卵巢癌成人患者维持治疗的新药上市申请获国家药品监督管理局受理。至于什么时候能真正进到中国内地市场，我相信应该是很快。进入中国内地市场以后，相信价格也会降低一些。今年9月份在中国CSCO大会上报道了尼拉帕利一期临床试验数据，在药物动力学和安全性上，我国病人的药代动力学与西方人几乎一致，对人体的反应没有区别，也没有增加其它毒副反应。目前中国三期临床研究正在进行中。

　　12月11日，尼拉帕利在香港地区正式上市

　　问

　　提问：尼拉帕利这类PARP抑制剂是不是可以和其他药物联合使用？

　　答

　　向阳教授：是的，目前主要还是用于维持治疗，化疗以后的维持治疗效果会更好些。治疗过程中，不管是靶向治疗还是免疫治疗，我们都赞成联合用药。包括PD-1，PD-L1免疫抑制剂或抗血管生成药物的联合等这些都是趋势，联合用药确实比单一用药的治疗效果好。当然具体应该如何联合使用，还需要等较为大规模的临床研究才能明确。

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　　参考文献：

　　1、MirzaMR,etal.NiraparibMaintenanceTherapyinPlatinum-Sensitive,RecurrentOvarianCancer.NEnglJMed.2016Dec1;375(22):2154-2164.

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