小细胞肺癌新疗法：美国权威专家来解读

　　《血液学与肿瘤学临床进展杂志》请到了美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的小细胞肺癌权威专家CharlesM.Rudin医生，聊一聊目前小细胞肺癌的最新研究进展。干货满满，你想了解的小细胞肺癌最新信息都在这里~

　　1F.小细胞肺癌的发病率是多少？

　　答：在美国，每年约有2.5万到3万人患上小细胞肺癌。近年来，这一数字有所下降。小细胞肺癌与烟草的流行有很大关系——几乎所有的患者均有当前或既往严重吸烟史。我们可以看到，近些年在美国，由于吸烟率的降低，小细胞肺癌的确诊率也随之下降。然而，世界其他地区的吸烟率却仍在上升，因此，小细胞肺癌仍然是世界范围内普遍流行的疾病。

　　2F.目前，小细胞肺癌患者的预后情况如何？

　　答：小细胞肺癌患者的预后取决于分期。制定治疗方案时，我们通常把患者分为2组：一组是广泛期，即疾病不再局限于单个部位，已经扩散至身体其他区域；另一组是局限期，即病灶局限于胸腔一侧的单个部位。约65%-70%的患者在确诊时就已到了广泛期。广泛期小细胞肺癌的患者预后较差，其诊断后的中位生存期约为9-10个月；局限期患者的预后稍好，但其中位生存期也很难超过2年。

　　3F.是什么原因导致小细胞肺癌患者的预后不如非小细胞肺癌患者呢?

　　答：小细胞肺癌的生物学特性与非小细胞肺癌有很大差异。通常情况下，小细胞肺癌是一种侵袭性很高的肿瘤，生长迅速，且扩散较早，因此，大多数患者在确诊时已经有了转移。也正因如此，小细胞肺癌患者很难通过手术切除肿瘤实现治愈。

　　由于难以找到靶向治疗的目标，我们开发小细胞肺癌新型治疗方案的过程也并不顺利。小细胞肺癌相关的两个主要驱动因素是2个关键的肿瘤抑制基因出现了功能丧失性突变，即TP53和RB1。

　　我们在肺腺癌的治疗方面取得了巨大进步，是因为我们发现了驱动性基因突变并研发了相应的靶向药。小细胞肺癌难以治疗，部分原因是我们无法像靶向一个突变蛋白一样去靶向一个缺失的蛋白，所以没有可以进行针对性治疗的目标。

　　4F.目前，小细胞肺癌的一线治疗方案有哪些？

　　答：目前在美国，一线化疗方案是铂类药物（顺铂或卡铂）与依托泊苷的联合方案。大约自1980年起，这便成为了我们的标准治疗方案。日本的Noda及其同事进行了一项大型的3期试验，发现铂类药物与伊立替康联合的效果要优于铂类药物与依托泊苷的联合方案。然而，之后在美国进行的相关试验未能证实这一发现，因此我们的标准治疗方案仍然是铂类药物+依托泊苷。

　　除了化疗，局限期小细胞肺癌患者还需要同时接受胸部放射治疗。对于治疗应答良好的局限期患者，通常会在放化疗结束后进行预防性颅脑照射。最近的多项研究都表明，一部分广泛期小细胞肺癌患者可能受益于胸部巩固放射治疗，但这仍处于研究阶段。

　　对于化疗应答良好的广泛期小细胞肺癌患者，也可能给予预防性颅脑照射。然而，从Takahashi及其同事近期研究的数据来看，如果此类患者在化疗后接受了放射学评估，显示没有出现中枢神经系统疾病，他们可能不会从这种预防性治疗中获益。

　　5F.小细胞肺癌的二线治疗方案有哪些？

　　答：美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一可作为小细胞肺癌二线治疗方案的药物是拓扑替康。但有一些药物通常会超出其药品说明书被用作拓扑替康的替代药物或在拓扑替康之后使用，其中包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、temozolomide、纳武单抗(Opdivo)、纳武单抗+Ipilimumab(Yervoy)、长春瑞滨、依托泊苷、吉西他滨，以及环磷酰胺+多柔比星+长春新碱(CAV)等。日本批准Amrubicin可用作小细胞肺癌二线治疗，但美国之后进行的相关试验尚未证明Amrubicin的效果优于拓扑替康，因此目前美国买不到这个药。

　　6F.当前标准治疗方案有哪些局限性？

　　答：化疗在诱导小细胞肺癌患者出现疾病缓解方面十分有效，大多数患者多多少少会出现一定程度的缓解，有些患者甚至可出现明显的缓解。但目前的问题是这些缓解反应通常持续时间不长，疾病很快复发，而且大多以化疗耐药的方式出现。此外，拓扑替康会有较严重的毒性，因此多数肿瘤科医生更倾向于使用其他药物或者处于临床研究阶段的疗法。

　　对于需要二线或二线以上治疗的患者，我更倾向于建议他们参加临床试验，若当前没有适当的试验，我会考虑使用免疫疗法或伊立替康。近期，美国国家综合癌症网络（NCCN）提出了一个2A建议，推荐nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab可用作一线治疗后6个月内疾病出现复发患者的后续治疗选择。虽然FDA尚未批准这些治疗方案用于小细胞肺癌的治疗，但它们前景良好。从目前的治疗情况来看，患者出现了明显的缓解，一些患者甚至可实现持久缓解。大多数参与NCCN指南制定的医务人员都认为，目前为患者提供这些治疗方案是合理的。我认为，这也在某种程度上反映了他们对拓扑替康治疗后毒性与获益比的不满意。

　　7F.目前还有哪些正在研究之中的治疗方法？

　　答：一些大型一线或二线的3期试验正在探究免疫治疗联合化疗在小细胞肺癌治疗中的作用。具体如下：

　　免疫治疗的初期数据是很不错的，我也希望这些大型临床试验能够给我们更多的数据，这样就可以了解到这些药物能够达到多长的缓解时间，以及与目前的标准治疗相比这些治疗是否更有优势。

　　还有一种治疗药物的初期数据也很令人鼓舞，它是一种抗体药物偶联物，被称为rovalpituzumabtesirine，简称Rova-T。我们小组在《柳叶刀肿瘤学》上发表的一篇文章描述了rovalpituzumabtesirine在一项1期临床研究中表现出的初始活性，尤其对于肿瘤中DLL3表达水平较高的小细胞肺癌患者。如果这些结果通过了验证，Rova-T可能会成为针对小细胞肺癌的首个生物标志物导向的治疗。

　　我们还需要更多研究来证实早期的数据：一项更大型的关于rovalpituzumabtesirine的2期试验（NCT02674568，简称TRINITY）已经完成。另外还有多项正在进行的研究将进一步评估该药物对复发性小细胞肺癌患者的治疗效果。我们十分期待这些试验的结果。

　　此外，多聚（ADP–核酸）聚合酶（PARP）抑制剂已经在小细胞肺癌患者中表现出了一定治疗效果。我们与该领域的其他工作人员找到了一些生物标志物，这些标志物可能在对PARP抑制剂特别敏感的小细胞肺癌患者群体中水平偏高。多个PARP抑制剂相关临床试验正在进行之中，有的近期已经完成。以最近的一项研究为例，在2017年美国临床肿瘤学会的会议上，TaofeekOwonikoko博士及其同事展示了他们的研究结果：在双药化疗中增加veliparib可以延长广泛期小细胞肺癌患者的无进展生存期。

　　BCL2也是小细胞肺癌的一个潜在靶点，一项针对BCL2和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的联合药物的临床试验（NCT03366103）正在进行之中。还有一些试验正在研究表观遗传调控异常和蛋白质修饰，如zeste基因增强子同源物2（EZH2）和赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）等在小细胞肺癌肿瘤中表达异常的物质。最后，TP53和RB1的变化可能使小细胞肺癌患者对G2检查点激酶WEE1特别敏感。

　　8F.小细胞肺癌对免疫治疗出现应答的因素是什么？

　　答：很重要的一点是，从一开始我们就要意识到，大多数小细胞肺癌患者不会出现免疫应答——只有约20%的患者在ipilimumab与nivolumab联合治疗后表现出疾病缓解。但是，根据我们的了解，小细胞肺癌的一些特点也许可以让此类疾病患者对免疫治疗产生反应。小细胞肺癌有很大的突变负担，这可能是因为此类疾病的发生与吸烟密切相关。此外，TP53和RB1的缺失会增加基因组的不稳定性，并可能使肿瘤中基因组的改变数量增多。理论上来讲，这应该会给免疫系统提供很多潜在的靶向目标。

　　我们现在知道，在各种类型的疾病中，肿瘤的突变负荷越大，免疫系统识别出肿瘤是异物的可能性就越高。ScottAntonia医生及其同事在2017年国际肺癌研究学会（IASLC）第18届世界肺癌大会上展示的一些数据表明：对于已接受过免疫治疗的小细胞肺癌患者，其肿瘤突变负荷可以显著增加患者出现疾病缓解并获得更长生存期的可能性。

　　9F.您认为，10年后小细胞肺癌的治疗会是怎样的？

　　答：虽然小细胞肺癌的临床研究过程并不十分顺利，但我对未来十年出现重大变革的可能性持乐观态度。预计在未来的10年里，我们会开发出更多新的、有效的药物治疗小细胞肺癌。其中一些会是针对特定生物标志物的靶向治疗，还有一些将包含免疫治疗。我的期望是，小细胞肺癌的免疫治疗可以不再局限于PD-1和CTLA-4等目前较为常用的靶点，而是将自然杀伤细胞激活剂以及肿瘤相关巨噬细胞等靶点也纳入其中。

　　小细胞肺癌的患者通常预后不佳，推进这一领域的临床发展是十分有必要的。值得期待的是，随着新靶点和新型治疗方案的出现，相信不久的未来会出现意义重大的新突破。

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