胆管癌靶向治疗的新希望：FGFR靶点！

　　成纤维细胞生长因子及其受体（FGFR）可以调节细胞的存活和增殖，介导关键的生理功能。FGFR信号通路异常与多种肿瘤的发发展、抗癌治疗的耐药产生等有关联，多项研究提出FGFR融合/易位是多种肿瘤的潜在治疗靶点。其中FGFR2常见于胆管癌，FGFR1和FGFR3常见于尿路上皮癌、胰腺癌和乳腺癌。

　　胆管癌属于相对少见瘤种，患者发病时多为晚期，且缺乏有效的治疗手段，一线双药化疗后，二线治疗缺乏标准的治疗方案。近年来，随着基因组学的研究进展，发现了FGFR可能是胆管癌的驱动基因。

　　1、研究背景

　　最早报道在胆管癌中使用的FGFR抑制剂是BGJ-398(Infigratinib,Novartis),其对FGFR2的半数最大抑制浓度(IC50)为1.4mmol/L.有34名一线化疗后FGFR异常的晚期CCA患者接受了BGJ-398Ⅱ期临床试验,其中包括FGFR2融合28例,FGFR2突变2例,FGFR2扩增3例或FGFR3扩增1例(NCT02150967).研究发现治疗的中位时间为188天,客观缓解率为22%(全部8例部分缓解的患者均有FGFR2融合)。这项试验证明了Infigratinib对FGFR融合患者的抗肿瘤疗效，首战告捷。

　　直到现在，进入临床试验的FGFR抑制剂越来越多，2017年ASCO大会上就重点公布了Erdafitinib、AZD4547、ARQ-087这三种FGFR抑制剂在胆管癌出色的研究成果。

　　2、Pemigatinib治疗胆管癌，疾病控制率为85%

　　2018年ESMO大会报道了pemigatinib和infigratinib这两种FGFR抑制剂在胆管癌的临床研究，昨天的文章已经介绍过其中的infigratinib，下面给大家详细介绍pemigatinib在胆管癌的研究报道。

　　Pemigatinib是针对FGFR1，2和3的口服小分子抑制剂，其相关临床前数据体现了针对发生FGFR基因变异的瘤种的优异疗效和安全性。Pemigatinib已在FGFR基因变异驱动的恶性肿瘤里开展了验证安全性以及疗效的二期临床试验。

　　Incyte在2018ESMO上公布了Ⅱ期临床研究——FIGHT-202的最新数据。此次研究旨在评估pemigatinib（INCB54828）针对至少经历过一次治疗失败，晚期/转移性或手术无法切除胆管癌患者的治疗效果。

　　试验将招募的患者分成三组，队列A（FGFR2基因易位，47例患者），队列B（其他FGF/FGFR遗传改变，22例患者）和队列C（无FGF/FGFR遗传改变，18例患者）。研究以21天周期（两周试验/一周休息）为一个周期，期间所有患者用药剂量均为口服pemigatinib13.5mg/d，直至出现放射性可测的疾病进展或不可接受的不良反应。

　　大会上所公布中期数据是经过至少8个月的长期随访得到的，队列A患者的总反应率（ORR）为40％，其中19例（40％）患者部分缓解，21例（45％）患者病情稳定（SD）；综合疾病控制率（DCR）为85％（40/47）；此外，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，中位总生存期（OS）为15.8个月。

　　队列B患者的疾病控制率为46%，中位PFS为2.1个月，中位OS为6.8个月；队列C患者的疾病控制率为22%，中位PFS为1.68个月，中位OS为4.0个月。

　　最常见的治疗相关不良反应有，高磷酸盐血症(60.7%)、脱发(41.6%)、腹泻(39.3%)、食欲下降(37.1%)、疲劳(36.0%)和味觉障碍(36.0%)。最常见的3级不良反应为低磷血症(13.5%)、腹痛(6.7%)、关节痛(6.7%)和疲劳(4.5%)。

　　“这项研究不仅证实了Pemigatinib具有良好的抗癌活性，而且显示了出色的疾病无进展生存数据。作为一名临床医生，我非常期盼Pemigatinib的获批，希望晚期胆管癌患者能早日用到这个药”，来自法国InstitutdeCancérologieGustaveRoussy医院的AntoineHollebecque博士表述。

　　3、Sameek的采访报道

　　SameekRoychowdhury在采访中就2018ESMO报道的pemigatinib和infigratinib发表自己的看法，称两者均是口服的FGFR抑制剂，并且对FGFR1/2/3具有选择性。这两种药物都具有类似的不良反应症状，包括疲劳、高磷酸盐血症、粘膜炎、胃肠道不适和关节痛。总的来说，它们是相似的，但可以肯定的是，随着我们看到更多关于药效和毒性的数据，我们将了解更多的信息。

　　这些药物都是第一代FGFR抑制剂，所以我很高兴看到对FGFR融合患者有抗肿瘤疗效的持续研究，也很高兴看到新的诊断方法帮助我们识别FGFR融合患者，期待下一代的药物疗效更佳，不良反应更少。

　　参考文献：

　　https://www.onclive.com/publications/special-issues/2018/fgfr-inhibition-in-cholangiocarcinoma/pemigatinib-emerging-as-potential-secondline-treatment-for-cholangiocarcinoma

　　https://www.onclive.com/printer?url=/publications/special-issues/2018/fgfr-inhibition-in-cholangiocarcinoma/cholangiocarcinoma-emerges-as-key-target-of-fgfr-inhibitor-research

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