奥希替尼（泰瑞沙）导致的QTc间期延长

　　一位晚期肺腺癌女性患者，62岁，原发病灶位于左上叶，EGFRDel19突变，奥希替尼80mg每天一次，32天后CT影像评估为部分缓解，耐受性良好。但她在9个月后缓慢进展，由于没有临床症状，继续服用奥希替尼直到第301天。

　　头二个月，每俩周做一次心电图，之后每个月一次，见图1，然而在第302天，发现她的QTc间期为560ms，不良反应级别为3级。电解质正常，也没有服用其它可能导致QT间期延长的药物。

　　奥希替尼停药后，心脏病专家得知该患者的哥哥和叔叔死于心脏病，建议她进行心脏QT间期延长关联基因的检测，没有发现基因异常。停药5天后，QTc间期恢复正常。提取了肿瘤组织样本进行基因检测，在等待结果之前（二周），肿瘤快速进展，症状明显。培美曲塞单药无效，基因检测结果显示T790M阴性，也没有其它可用的耐药靶点。患者停止奥希替尼二个月后死于脑转移。

　　动物模型研究显示靶向药抑制PI3K信号通路会导致QTc间期延长。服用奥希替尼的患者发生QTc间期延长的比例为4%，不良反应级别3级以上为1%。持续的QTc间期延长会导致尖端扭转型室性心动过速，甚至猝死。当QTc间期超过500ms时，心脏猝死的风险是QTc间期正常人的2.5倍。

　　如果可能，患有先天性长QTc间期综合征的患者应避免使用奥希替尼。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物（抗心律失常药、抗精神病药、抗抑郁药、抗胆碱药、5-羟色胺受体拮抗剂、抗组胺药、大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类抗生素和抗真菌药等）的患者应定期接受心电图和电解质的监测。肺癌患者服用奥希替尼期间，避免剧烈运动和体温过低。

　　显著QTc间期延长的症状表现：眩晕、头轻脚重和晕厥。

　　QTc间期延长的发生率与奥希替尼的剂量和服药时间正相关。

　　高危因素：高龄、女性、肝肾功能不全、基础性心脏病和电解质紊乱等。

　　服用奥希替尼期间，发生二次QTc间期大于500ms时，应马上停药，QTc间期降至481ms以下后，恢复用药时使用低一级剂量（比如从80mg减至40mg）；合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用奥希替尼：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。

　　当奥希替尼缓慢耐药时，发生QTc间期延长等不良反应需要停药时，可能会导致肿瘤爆发性进展，需要医生和患者权衡风险和收益。

　　相关药物：

　　营养心肌：辅酶Q10，曲美他嗪片。

　　补充镁钾：门冬氨酸钾镁片。

　　β受体阻滞剂：美多洛尔，比索洛尔和卡维地洛，心动过缓或低血压者禁用。

　　以上药物请咨询心内科医生，切勿擅自服用。

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