2018胃癌新药进展年末盘点

　　1、TAS102获得FDA优先审批

　　TAS-102是日本研发的一种化疗复合物，由三氟胸苷和地匹福林盐酸盐两个部分组成，即氟尿嘧啶类衍生物+抑制氟尿类降解的药物；抗癌的原理和5-FU、卡培他滨（希罗达）、替吉奥（S-1）类似。此次FDA授予其治疗胃癌的优先审查资格，基于TAGSⅢ期试验结果。

　　TAGS研究入选了507例胃腺癌和胃食管结合处癌患者，患者既往接受过≥"2线的全身化疗。入选患者随机分为TAS-102组和安慰剂组。试验结果不负众望，TAS-102组患者的中位OS显著高于安慰剂组患者(5.7vs3.6个月)，TAS-102组的12个月的OS率也远超安慰剂组（21%vs13%）。在无进展生存期方案，TAS-102也有改善效果，对比安慰剂组为:2.0vs1.8个月，P<.0001，存在统计学意义。2组的6个月PFS率为：15%vs6%。TAS-102组的有效率和疾病控制率也高于安慰剂组（ORR:4%vs2%，DCR:44%vs14%）。

　　2、阿帕替尼、呋喹替尼开启胃癌多靶药时代

　　近两年，胃癌领域突现一批国产多靶药，这类药物靶点众多，以VEGFR的抗血管和抑制肿瘤生长为主。口服用药，适用于所有患者人群（出血患者除外），三线及之后用药。也可以作为联合治疗的排挡用药，也为患者增加了新的治疗选择。

　　阿帕替尼在胃癌的多样使用

　　阿帕替尼在国内已批准胃癌使用，到目前，也获得了多方面的使用成果，简要汇总一下。

　　（1）用于局部进展期胃癌的新辅助和辅助治疗，筹划开展中

　　对于可以进行手术的局部晚期胃癌，在进行手术前我们往往会进行化疗等治疗缩小肿瘤，达到降级降期的目的。术后也同样会进行辅助治疗，达到杀灭残留肿瘤巩固疗效的目的。而目前对于局部晚期新辅助和辅助治疗目前没有统一方案。这类患者占据胃癌很大比例，仍有待我们找到更为合适高效的方案。

　　因此，阿帕替尼联合化疗也被认为可以作为新辅助治疗的重要方案在全国多家中心开展试验。

　　阿帕替尼联合SOX方案

　　阿帕替尼联合XELOX方案

　　期待这些试验结果的公布，为局部晚期肺癌患者带来治疗推进。

　　（2）单药用于不可切除的晚期胃癌的三线用药，标准使用方法

　　这也是阿帕替尼当时获批的临床适应症。由秦叔逵教授领衔的阿帕替尼的胃癌三线研究在JCO上发表，OS、PFS均由获益。

　　阿帕替尼显著改善了中位OS：阿帕替尼组vs.对照组分别为6.5个月（95%CI4.8-7.6）vs.4.7个月（95%CI3.6-5.4），HR=0.709（95%CI0.537-0.937，P=0.0156）

　　阿帕替尼显著改善了中位PFS：阿帕替尼组vs.对照组分别为2.6个月（95%CI2.0-2.9）vs.1.8个月（95%CI1.4-1.9），HR=0.444（95%CI0.331-0.595，P<0.001）

　　最终数据分析时总共发生了83.9%的生存事件，224位患者死亡（阿帕替尼组83.0%vs.安慰剂组85.7%）。

　　（3）与化疗联合用于晚期胃癌的二线治疗，初步结果已得

　　在2018ASCO大会上就公布了阿帕替尼联合多西他赛二线治疗晚期胃癌的研究结果。

　　研究人群数目有限，初期评价有效率为23%。

　　（4）阿帕替尼联合免疫治疗，前景可望

　　在2018ASCO上也进行了相关研究的报道。采用恒瑞的PD1单抗联合阿帕替尼治疗标准治疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部肿瘤。

　　结果显示：胃癌患者的有效率ORR为13.6%，疾病控制率很高，达到77.3%。为此类患者的治疗提供了新的挽救方案。

　　安全性上，并未表现出太大的问题，无相关死亡，无HBV的激活。

　　试验还在扩展中，期待大数据样本的结果报道。

　　最后提一句阿帕替尼的副反应，还是需要大家注意的。这类以抗血管为主的靶向药物，复反应较为独特，在消化道的反应肯定是比较常见的，但并无大碍。但是高血压、出血、手足综合征是较为常见需要使用前心中了解的，相应的处理都有迹可循，停药后也能缓解。

　　呋喹替尼治疗胃癌：ORR为32%

　　2017年ASCOGI，来自ASCOGI中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授公布了呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌I/II期临床研究，该研究是I/II期临床试验，包含剂量递增阶段以及剂量扩展阶段。剂量递增阶段，通过呋喹替尼（2mg,3mg或4mg，QD，3周服药/1周停药）联合紫杉醇（80mg/m2，QW，第1、8、15天用药）的爬坡探索，直至出现联合用药的最大耐受剂量（MTD）或推荐剂量（RP2D）。

　　截止至2016年11月30日，共有34名患者入组进行了呋喹替尼2mg-4mg与紫杉醇联合用药的剂量探索和剂量扩展，并得出了呋喹替尼4mg作为紫杉醇联合用药的RP2D。在RP2D组，25名为疗效可评估患者，客观缓解率达为32%，持续至少8周的疾病控制率达为72%。

　　3、除HER2外，新增其他在研靶点

　　胃癌目前做成熟的靶点就是HER2，对于晚期初治胃癌，一定要检验患者的HER2蛋白的表达，对于2+（FISH再验证）或3+的患者，需积极联合曲妥珠单抗，可使患者获得生存获益。这一点很多胃癌患者忽略。

　　国际在不断进步，今年国外对HER2+患者的患者也开展了更新的一些试验。比如在曲妥珠单抗基础上再加上帕妥珠单抗+化疗，疗效有一定提高。近期，两个药都已上市，国内患者都可考虑。

　　LancetOncol发表了JACOB研究，评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗在HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌中的疗效和安全性。

　　JACOB是一项双盲、安慰剂对照的随机多中心3期研究。研究共纳入780名初治HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌患者，随机接受帕妥珠单抗840mg（n=388）或安慰剂（n=392）Q3W，联合曲妥珠单抗（负荷量8mg/kg，之后6mg/kgQ3W）和化疗（顺铂80mg/m2，卡培他滨1000mg/m2Bid或5-氟尿嘧啶800mg/m2Q3W）治疗。结果显示，研究未达到首要研究终点。两组的OS分别是17.5个月和14.2个月（HR0.84，P=0.057），没有显著性差异。试验组的PFS和ORR具有改善趋势，两组PFS分别是8.5个月和7.0个月（HR0.73，P=0.0001），ORR为56.7%vs48.3%。但由于研究是分层检验，次要终点不能行显著性分析。

　　那除了该靶点之外，今年也持续再现了一些其他靶点的新药治疗,比如MET、PARP等。

　　（1）c-MET扩增的患者

　　（2）PARP抑制剂

　　（3）napabucasin：在III期BRIGHTER研究中，采用napabucasin联合多西他赛对比多西他赛单药治疗晚期胃及胃食管结合部腺癌患者。714例患者随机分组至napabucasin联合多西他赛组及多西他赛单药治疗组。最终565例患者可以进行疗评价。两组比较，OS为（6.93:7.36个月），PFS是（3.55:3.65个月），ORR为（16%：18%）。结论是napabucasin的加入对晚期胃癌患者并没有改善作用。

　　（4）KRAS突变：在VIKTORY研究中，采用司美替尼联合多西他赛作为二线化疗治疗KRAS突变、KRAS扩增或MEK通路异常的胃癌。司美替尼是MEK抑制剂。该研究为篮氏研究，纳入了具有KRAS突变、KRAS扩增或MEK信号异常的晚期胃癌患者，接受司美替尼75mgbid+多西他赛60mg/m2，每周一次的治疗。结果显示：25例可评价疗效中，7例达到PR，8例达到SD。2例具有KRAS突变（G12）或KRAS扩增具有高MEK信号的患者获得了PR。而3例具有KRAS突变(如A146P,Q61R,Q61H)伴有低/中MEK信号的患者出现了PD。结论：司美替尼联合多西他赛作为二线治疗用于KRAS突变或KRAS扩增伴有高MEK信号的晚期胃癌患者可以产生有用的临床疗效。

　　4、胃癌免疫，单药疗效不理想，联合成发展方向

　　PD1在晚期胃癌上获得过适应症，用于既往两种治疗方案失败后PDL1阳性的患者治疗，但有效率只在十几，患者真实使用也不甚理想。但是目前的联合治疗还是遍地开花。

　　（1）PD1联合化疗一线治疗晚期胃癌，在keynote059的亚组2，采用K药+FOLFOX方案一线治疗晚期初治胃癌患者，有效率高达60%。

　　（2）III期KEYNOTE-061研究：PD1单抗pembrolizumab与多西他赛相比治疗PDL1阳性的经治晚期胃癌及胃食管结合部肿瘤的临床疗效观察比较。

　　该研究为全球多中心III期研究，纳入既往接受过氟尿嘧啶加铂类一线化疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌患者，分别分组至pembrolizumab200mgq3w或标准剂量多西他赛组。结果显示：两组的OS分别为9.1个月：8.3个与，P=0.042.12个月的OS率为39.8%：27.1%。18个月的OS率为25.7%：14.8%。在ORR和PFS方面两组无统计学差异，但pem组疗效更为持久。3级以上不良反应分别为14.3%：34.8%。结论：相较多西他赛，pem可以将PDL1阳性的经治晚期胃癌患者的降低18%。OS有差异，但PFS和ORR无差异。

　　（3）I期研究：Margetuximab(M)联合pembrolizumab治疗HER2扩增的经曲妥珠单抗治疗后的PDL1+的胃食管腺癌。

　　Margetuximab是一种HER2的单抗。曲妥珠单抗联合化疗是HER2+胃癌患者的标准一线治疗，此类患者进展后采用M+P的治疗，有效率ORR为16%，DCR是54%。在HER2扩增阳性并且PDL1阳性的患者中，ORR我57%，DCR为86%。该方案用于赫赛汀耐药的胃癌患者安全有效。

　　（4）Ib/II期试验：Durvulumab+tremelimumab、durvulumab、tremelimumab三臂试验治疗经治晚期胃癌患者。

　　5、抗血管单抗雷莫卢单抗

　　雷莫卢单抗在胃癌已经获批两种适应症：

　　（1）FDA批准雷莫卢单抗单药治疗一线化疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌。

　　在REGARD研究中，将接受一线化疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌患者分别分组至雷莫卢单抗组及安慰机组。两组同时进行最佳支持治疗。OS为主要研究终点。结果显示，雷莫卢单抗单药治疗组在总生存时间OS上达到5.2个月，明显优于对照组3.8个月。P=0.0473，具有统计学差异。6个月及12个月的总生存率也明显提高。此试验奠定了雷莫卢单抗单药二线治疗的地位，单药用法也是历史新兴。

　　（2）FDA批准雷莫卢单抗联合紫杉醇对比单药紫杉醇治疗一线化疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌。

　　在RAINBOW研究中，将标准一线化疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌患者作为研究目标，入组患者随机分组至雷莫卢单抗联合紫杉醇组及紫杉醇单药治疗组。结果显示：OS上，联合组达到9.63个月，单药组只有7.36个月。P=0.0169，具有统计学差异。

　　中位耐药时间PFS上，同样碾压对照组，且在＜65组及＞65岁组都有治疗优势。ORR上，联合治疗组达到28%，单药组只有17%。优势明显。

　　今年，也有一些新的研究数据：

　　（1）II期AINSTORM研究：S-1+奥沙利铂±雷莫卢单抗作为一线治疗序贯紫杉醇+雷莫卢单抗二线治疗晚期胃癌及胃食管结合部腺癌。患者随机分组至SOX+雷莫卢或SOX+安慰剂组作为一线治疗，二线治疗都进行紫杉醇+雷莫卢治疗。结果显示：两组的PFS分别是6.34月：6.74月，雷莫卢单抗的加入并没有改善PFS。ORR分别为58.2%：50.0%，也无统计学差异。

　　（2）NivoRam研究：雷莫卢单抗联合nivolumab治疗经治晚期胃腺癌的初期研究结果。

　　入组的46例患者接受了Nivo(3mg/kg,Q2W)+雷莫卢单抗(8mg/kg,Q2W)的治疗。其中PDL1阳性的患者占44%。结果显示：ORR为22%，DCR为59%。13%的患者出现了3级以上不良AE，主要是出血、结肠炎、自免性胰腺炎、肝功能障碍、胆囊炎以及蛋白尿。

　　6、孤儿药频出，全球催生胃癌新药

　　2月1日，FDA授予Imbruvica（伊布替尼）治疗胃癌（包括胃食管连接腺癌）的孤儿药资格。

　　2月6日，石药集团发布公告，集团开发的抗体药物偶联药物「DP303c」获得FDA颁发就治疗胃癌（包括胃食管结合部肿瘤）的孤儿药资格认定。

　　期待新药的出现。

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