2018结直肠癌靶向免疫治疗新进展汇总

　　结直肠癌是临床最常见的消化道恶性肿瘤，发病率和病死率均居全球前三位。目前临床治疗结直肠癌以放疗和化疗为主，随着对癌症分子生物学发病机制研究的不断深入，关于结直肠癌的分子基因表达已被临床初步认识，结直肠癌的治疗也取得了突破性进展，靶向和免疫治疗进一步提高了结直肠癌的总有效率，使患者的无进展总生存期和总生存期显著延长。本文就结直肠癌治疗重磅研究进展进行综述。

　　靶向治疗

　　1、TAS102+贝伐亮相2018GI，有望成为一线治疗选择

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　　TAS102一线治疗

　　TAS102是一种口服化疗药，由抗肿瘤核苷类似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI组成。2018年6月22日，在第20届世界胃肠道癌症大会上重磅公布了TASCO1II期临床研究数据。TAS102+贝伐单抗治疗的TT-B组mPFS为9.2个月，明显高于传统治疗的卡培他滨+贝伐单抗C-B组的7.8个月。TAS102联合贝伐单抗(安维汀)相比卡培他滨联合贝伐单抗可以明显提高晚期初治结直肠癌患者的无进展生存期。有望成为此类患者新的一线治疗选择。

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　　TAS102后线治疗

　　TAS102的传统用于经治的结直肠癌患者，下面是相关的2个经典试验。

　　RECOURSE试验（III期）中将800例之前至少接受两种治疗方案后进展的转移性结直肠癌患者以2:1分配至TAS102组及安慰剂组，OS是7.1:5.3月，PFS2.0:1.7月。因此TAS102被FDA批准用于之前接受氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗及RAS野生型抗EGFR治疗之后转移的结直肠癌的治疗。

　　2017年12月7日著名肿瘤学杂志《JCO》发表了由中国学者徐建明教授领衔的TERRA研究，初步结果显示，TAS-102组中位总生存期为7.8个月，较安慰剂组（7.1个月）改善。证明TAS-102较安慰剂延长了亚洲标准治疗失败转移性结直肠癌患者的生存期。

　　2、呋喹替尼国内获批上市，有望成为结直肠癌三线治疗方案

　　呋喹替尼是一种国产的高选择性VEGFR长效抑制剂，其作用机理和瑞戈菲尼类似。在II期临床研究FRESCO试验中，与安慰剂联合最佳支持治疗（BSC）相比，呋喹替尼联合BSC有意义的延长了患者的总生存（OS）：中位生存期两组分别为9.3个月和6.57个月。

　　基于这项试验出色的研究数据，9月4日呋喹替尼获得国家药品监督管理局批准上市。这一创新药物有望成为晚期结直肠癌三线治疗的标准治疗方案，为转移性结直肠癌患者带来新的希望。

　　3、近日阿帕替尼在结直肠癌领域也有可喜斩获

　　阿帕替尼是国产研制的抗血管为主的多靶药物，目前在胃癌及肺癌都获得了大量的适应症。最近的研究也逐渐涉猎到结肠癌肝癌等领域。

　　在月初结束的2018ASCO上，来自中国的学者展示了阿帕替尼治疗晚期结直肠癌的数据。主要研究者顾艳宏教授介绍到：最终研究达到了中位3.9个月的PFS研究终点。中位OS目前还未达到。10个月的OS为55%，与呋喹替尼相当。就目前来看，后续有必要开展样本量更大的临床研究进一步验证上述结论。

　　安全性是另一个关键问题。研究中的阿帕替尼剂量主要为500mg/d，或从500mg/d起始，逐步减量至250mg/d，或500mg/d与250mg/d交替使用。研究表明，阿帕替尼的主要不良反应为高血压、蛋白尿和手足综合征，但通过剂量调整和药物处理，大多数患者可以坚持治疗，并最终达到改善OS和PFS的目的。

　　4、瑞戈非尼进入医保，为结直肠癌治疗再添助力

　　瑞戈非尼是国内外指南一致推荐的转移性结直肠癌三线治疗标准。凭借自身确切的疗效、可靠的安全性及药物经济学优势，瑞戈非尼也于近期成功进入国家医保药品目录，这意味着更多中国肠癌患者能得到更及时的有效治疗。

　　其经典临床研究III期CONCUR试验将706例之前至少接受2种治疗方案后进展的转移结直肠癌患者以2:1分被分组至瑞戈菲尼组或安慰剂组，OS（用药后生存时间）分别是8.8:6.3月。瑞戈非尼显著延长结直肠癌患者总生存期及无进展生存期，疾病控制率达41%，并可降低23%的死亡风险。因此，无可用化疗方案选择的患者可使用该药，耐受性好。

　　为了进一步探究瑞戈非尼相关剂量的最大疗效，Ⅲ期ReDOS试验顺应而生。试验设计瑞戈非尼80mg、120mg、160mg剂量递增组和160mg剂量正常组。试验结果表明，剂量递增组中位OS为9.0个月，剂量正常组中位OS为5.9个月，剂量递增组更加延长患者的生存期。在安全性方面，2组的不良反应均为疲乏、手足综合症、高血压，患者可以耐受。这个试验给我们使用瑞戈非尼的患者提供很有价值的剂量选择参考。

　　5、JAMA:从一线再回到三线，论西妥昔单抗在晚期结直肠癌中的持久力

　　西妥昔单抗与化疗联合是RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗选择。那么对于西妥昔单抗联合伊立替康一线治疗最初敏感、之后耐药的RAS和BRAF野生型mCRC患者，三线再次应用会产生积极疗效吗？11月21日发表在《JAMAOncology》上的一项研究前瞻性地评估了西妥昔单抗联合伊立替康对于上述患者三线治疗的效果。

　　该研究共入组28名患者。6名患者部分缓解（4名已证实），整体缓解率为21%；9名患者疾病稳定，疾病控制率54%（95%CI,36%-70%）。该研究达到了主要终点，因为缓解率的95%CI的下限大于5%。该研究首次证实，经过一线含伊立替康和西妥昔单抗治疗后获得耐药的RAS和BRAF野生型mCRC患者，三线再次应用西妥昔单抗和伊立替康的方案可能是有效的。

　　6、FDA授予encocrafenib+binimetinib+西妥昔单抗三联疗法突破性疗法称号！

　　西妥昔单抗除了可以联合化疗，还能联合其他靶向药治疗结直肠癌。近日，ArrayBioPharma药厂官网首曝，FDA授予该药厂研发的BRAF抑制剂encocrafenib+MEK抑制剂binimetinib+EGFR抑制剂西妥昔单抗三联疗法治疗经治BRAFV600E突变转移性结直肠癌的突破性疗法称号。

　　该授予基于III期BEACONCRC试验，研究结果在2018ESMOGI大会上公布。主要结果显示，采用三联疗法治疗BRAFV600E晚期结直肠癌患者的整体有效率ORR为48%，一年的OS率为62%。如此优秀的治疗结果也促使FDA加速授予三联疗法的突破性疗法称号。

　　7、帕尼单抗，与西妥昔单抗机制相同

　　作用机制与西妥昔单抗相同。而且更易与EGFR结合有效阻滞下游信号通路传导。RAS野生型转移性结直肠癌的治疗选择包括帕尼单抗联合FOLFIRI或FOLFOX，作为一线或是二线治疗，帕尼单抗单药也可作为三线及以上的治疗选择。副反应与西妥昔单抗基本相同。

　　8、mXELIRI±贝伐珠单抗有望成为结直肠癌的二线治疗方案

　　2018CSCO大会上，袁响林教授报道了一项Ⅲ期的AXEPT研究结果。AXEPT研究是一项关于二线治疗转移性结直肠癌患者的大型III期国际多中心临床试验。2013年12月-2015年8月，AXEPT试验纳入组织学确认的650名mCRC患者。以1:1的比例随机分入标准FLOFIRI±贝伐珠单抗治疗组（n=324）和mXELIRI±贝伐珠单抗治疗组（n=326）。中位随访时间为15.8个月。mXELIRI方案为，伊立替康200mg/m2,第1天；卡培他滨1600mg/m2,第1天-第14天，每3周为1个周期，可加用或不用贝伐珠单抗（7.5mg/kg，第1天）。

　　治疗结果显示，mXELIRI组的中位总生存时间（OS）为16.8个月，FOLFIRI组为15.4个月，P＜0.0001。

　　mXELIRI组的3级/4级不良事件发生率显著低于FOLFIRI组，53.9%vs72.3%，P＜0.0001。常见的3级/4级不良事件为中心粒细胞减少，mXELIRI组为16.8%，FOLFIRI组为42.9%，P＜0.0001，但是mXELIRI组腹泻发生率更高。

　　因此，研究者认为mXELIRI方案是可以替代FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌的二线治疗方案。

　　免疫治疗

　　1、MISH高效率走势

　　免疫疗法是MSI-H型结直肠癌患者的主要治疗方式，目前批准的药物包括pembrolizumab和nivolumab±ipilimumab。最近，美国已经批准PD-1和CTLA-4抑制剂nivolumab和ipilimumab的联合方案。双药方案的毒性略高，但确实能够获得更高的疾病控制率，现在临床实践中这种组合的使用越来越多。

　　2、MSS最新进展

　　具有dMMR（错配修复蛋白缺乏）或MSH（高度微卫星不稳定）的结直肠癌肿瘤患者福利满满。获FDA批准免疫治疗，疗效可观。但是这类的患者只占结直肠的5%-10%，那如何提高剩余90%多的结直肠癌患者的有效率也是值得探索的方向，下面小编搜集了目前关于非MSH的结直肠癌的一些治疗探索，希望带来一些治疗启示。

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　　JCO：阿特珠单抗联合考比替尼，DCR31%

　　2018年胃肠癌研讨会报道了PDL1单抗atezolizumab联合MEK抑制剂考比替尼combimetinib治疗KRAS突变（内含MSS）结直肠癌Ib期临床研究结果。截至2017年5月17日，该试验共纳入84名患者;其中57例为KRAS突变型，25例为KRAS野生型，2例患者的状况未知。66例患者（79％）之前已经接受≥5次的全身治疗。

　　结果显示：在2017年9月4日的数据截止时，KRAS野生型患者的ORR为8％，DCR为32％。在KRAS阳性患者中，ORR为9％，DCR为31％。中位持续时间为14.3个月。在7例对治疗有反应的患者中，4例有MSS，1例有MSI-低度疾病。其余2名患者的MSI状况未知。

　　该组合目前正在随机III期IMblaze370试验（NCT02788279）中进行评估。这项试验比较了经治不可切除的局部晚期或转移性结直肠腺癌患者中的cobimetinib/atezolizumab组合与atezolizumab单一疗法或单一药物regorafenib三种不同方案的临床疗效。数据计划于今年晚些时候发布。

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　　Nivolumab和pixatimod两种免疫系统激活药物的联合

　　nivolumab是一种程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)免疫检查点抑制剂，旨在帮助T细胞识别和攻击癌细胞；而pixatimod是一种新药，能够刺激免疫系统的树突状细胞（DCs）和自然杀伤细胞（NK）。基于此，开展了这项探究nivolumab+pixatimod在晚期癌症患者中的安全性和有效性的研究。

　　试验共招募了16名患者。其中包括7例胰腺癌患者，5例结肠直肠癌患者，1例子宫腺肉瘤患者，1例鳞状细胞癌患者，1例子宫内膜癌患者和1例肾上腺皮质癌患者。在MSSCRC患者中，1例患者治疗时间超过1年，肿瘤负荷减少了86%；1例患者治疗时间超过6个月，目前仍在治疗，尽管骨骼中出现新的赘生物，但肿瘤负荷减少了38%；1例患者治疗到第16周时，病情稳定。

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