2019 V2版肺癌指南更新，纵览2018肺癌诊疗新进展！

　　晚期肺癌的治疗进展

　　更新要点一

　　EGFR突变治疗领域，均进阶一线，唯奥希替尼独领风骚，一线优选，二线保底，最佳入脑，EGFR治疗进入泰瑞沙时代！

　　1、晚期肺癌患者针对EGFR突变的一线治疗，目前有五种药物可以选择，奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及达克替尼，均为I类推荐。但在五种药物中，奥希替尼以最好的疗效获得优先（preferred）推荐，这是NCCN指南中首个优先推荐。庆幸的是，该药目前已在国内上市并进入医保，商品名泰瑞沙，新的用药格局已悄然成型。

　　2、对于进展性软脑膜转移的疾病，qq标注中提示更换为奥希替尼（无论T790M突变与否）或脉冲式特罗凯来治疗。主要基于脑膜转移局部治疗及其他靶向治疗疗效欠佳，而奥希替尼在既往研究中入脑效果较好，不仅对于脑实质转移控制力较好，对脑膜转移疗效也十分亮眼。在BLOOM研究中，采用奥希替尼160mg，qd治疗23例进展性脑膜转移的晚期肺癌患者，10例患者影像改善，13例患者病情稳定。

　　另外，需要注意的是，在rr备注中（绿色框线），对于一线首选达克替尼的患者，当出现症状性脑转移时，尚不支持达克替尼的继续使用，因为目前试验尚未证实达克替尼对脑转移患者的疗效。需调换至其他治疗方案。

　　3、针对EGFR-TKI耐药后没有靶向药处理的情况下，一般应该转化为化疗。在此处有两处备注：

　　（1）备注一：阿法替尼联合西妥昔单抗可以考虑作为TKI耐药后的治疗。此方案用于一代二代TKI耐药后T790M突变阴性的患者，以及奥希替尼耐药后无可用靶向处理方案的一种用药选择。

　　（2）备注二：PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后不论PDL1表达如何的二线治疗，并不是很有效（lesseffective）。

　　更新要点二：

　　ALK用药领域，后代靶向药进阶一线势头强劲，艾乐替尼获得一线首选、劳拉替尼成为最佳保底。

　　（1）在ALK融合阳性患者的一线治疗中，可用药物目前包括克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，均为I类推荐，但其中艾乐替尼被给予优先推荐。疗效最佳。

　　（2）.在一/二代ALK-TKI靶向药进展后，新增劳拉替尼作为三线保底治疗。

　　更新要点三

　　PDL1检测进入初治常规，晚期肺癌治疗进入靶向\免疫\化疗三足鼎立格局

　　对于晚期初治的非小细胞肺癌患者，除了对部分患者进行常规的基因检测（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）外，指南纳入了对所有非小细胞肺癌患者进行PDL1的表达水平检测，且目前推荐力度升至1级。这一举动也将晚期非小细胞肺癌的治疗整体划分三大类：

　　（1）基因突变靶向治疗群；

　　（2）PDL1≥50%免疫治疗群；

　　（3）靶向免疫均不受益的传统放化疗治疗群。

　　注：PD-L1检测结果由之前的“阳性/阴性”修改为“≥50%和＜50%”。

　　更新要点四

　　ROS1、BRAF成为晚期肺腺癌必测基因，靶向用药效果明确。

　　（1）ROS1和BRAFV600与EGFR/ALK一起成为晚期肺腺癌和部分鳞癌（小活检标本或组织学为混合型）初治检测中必须检测的四种基因。当然指南中也建议有条件可进行更大panel的检测。

　　（2）ROS1阳性患者一线优选克唑替尼或色瑞替尼，耐药进展后，新进劳拉替尼作为二线药物选择。

　　（3）BRAFV600E突变，一线可选化疗或达拉菲尼+曲美替尼靶向。若双药靶向耐受不了，可更换单药威罗非尼或达拉菲尼替代。靶向药进展后转归其他类型治疗，目前尚无后续二代靶向药处理措施。

　　更新要点五

　　除四大必测基因，NCCN指南建议4种可检测基因类型，并给出靶向药推荐，可作为晚期肺癌基因检测推荐。4+4组合。

　　具体：

　　（1）高水平的MET扩增，或MET14跳跃突变，推荐克唑替尼使用。

　　（2）RET重排，推荐卡博替尼或凡德他尼使用。

　　（3）ERBB2(HER2)突变，建议T-DM1使用。

　　（4）肿瘤突变负荷TMB检测，建议纳武单抗单药或联合伊匹单抗使用。这里对于TMB的检测尚有缺憾，提到对于衡量TMB未形成共识。

　　更新要点六

　　适合PD1首选治疗患者（即PDL1≥50%）的治疗推荐。

　　对于突变基因阴性，PDL1≥50%的晚期非小细胞肺癌患者，初治首选免疫治疗，非化疗。

　　（1）初治晚期NSCLC患者想要一线使用免疫治疗，除了要满足EGFR/ALK阴性，PDL1≥50%外，指南又添加了新的备注，即患者不能具有与免疫治疗相冲突的特征，如有活动性或之前记录在案的自身免疫性疾病，和/或正在使用免疫抑制性药物，或者患者具有不适合免疫治疗的突变基因。

　　（2）在PDL1≥50%的非鳞癌非小细胞肺癌患者中，除了keytruda单药可以使用外，还推荐了pem+培美曲赛+顺铂/卡铂方案以及贝伐单抗+阿特朱单抗+多西他赛+卡铂的方案。相对应的维持治疗也有对应的方案。虽然联合化疗的方案疗效更高，但是单药K药方案仍然是优先选择的。

　　（3）对于PDL1≥50%的鳞癌患者的一线方案，除了K药单药外，pem联合紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇+卡铂/顺铂也被推荐，但单药K仍是优先推荐。

　　更新要点七

　　无基因突变且PDL1＜50%的晚期非小细胞肺癌患者，化疗为主，但如无禁忌，化疗+PD1免疫成为优先推荐！值得临床关注

　　（1）无使用帕博利珠单抗或阿特珠单抗禁忌症的腺癌、大细胞癌、病理类型不确定的非小细胞肺癌患者：将「（顺铂或卡铂）+培美曲塞+帕博利珠单抗」列为首选方案。

　　（2）对于无使用帕博利珠单抗禁忌症的肺鳞状细胞癌患者，将「帕博利珠单抗+卡铂+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」列为首选方案。新增了「帕博利珠单抗+顺铂+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」作为一个治疗选择。

　　更新要点八

　　一线化疗或靶向治疗进展后，后续优先推荐免疫治疗，但有两处提醒！

　　（1）对于晚期肺鳞癌、肺腺癌，一线化疗或靶向治疗失败后，优先首选PD1免疫治疗。但备注中明确提出，对于EGFR/ALK靶向药治疗失败后，无论PDL1表达水平如何，进行PD1免疫治疗疗效欠佳。

　　（2）在PD1或PDL1单抗治疗进展后，转换为其他的PD1/PDL1药物，并不做常规推荐。

　　III期不可手术切除非小细胞肺癌

　　III期最重要更新：对于III期不可手术切除的非小细胞肺癌，在同步放化疗后，推荐采用PDL1单抗durvalumab作为一年维持治疗，推荐力度1级。应被临床重视！

　　将低毒长效的PD1单抗作为维持治疗成为一种新的发展趋势，I类的推荐级别提示临床医生对于III期不可手术切除的肺癌患者可充分考虑durvalumab的序贯维持。

　　其他重要进展

　　更新要点一

　　放疗方面，立体定向放射治疗（SARB）成为“新贵”

　　（1）早期NSCLC：SARB（又称SBRT）建议用于胸部评估后不能切除或拒绝手术治疗的患者。SARB可以达到较高的肿瘤控制率及总生存时间，比传统的分割治疗效果好，虽然不能与手术切除效果媲美。

　　（2）对于晚期/转移性非小细胞肺癌（IV期），新增：

　　在当前全身治疗方案治疗期间出现局限性病灶进展（寡转移3-5个病灶）时，对进展部位的局部消融治疗（如放疗尤其是SARB或手术）可能延长当前全身治疗方案获益的持续时间。

　　当治疗寡转移/寡进展病变时，如果没有条件行SABR，可使用其它剂量密集型加速/大分割适形放射治疗方案。

　　对于体能状态较差或预估生存期较短的患者，短疗程的姑息放疗相比长疗程的放疗可以达到相似的疼痛缓解

　　更新要点二

　　同步放化疗中常规分割放疗的正常组织剂量-体积限制表有所修改：

　　肺：V20由原来的「≤35%」改为「≤35-40%」，删除了原来的「V5≤65%」；

　　心脏：新增了「V50≤25%」，删除了原来的「V40≤80%；V45≤60%；V60≤30%」；

　　食管：新增了「V60≤17%」；

　　臂丛神经：由「最大剂量≤60Gy」改为「平均剂量≤69Gy」。

　　更新要点三

　　诊断性活检更新

　　对于纵隔恶性肿瘤阳性，而支气管内超声引导下经支气管壁针吸活检术（EBUS-TBNA）阴性的患者，应在手术切除前继续行纵隔镜检查。

　　如临床上怀疑前纵隔淋巴结（5区和6区）转移的患者，TTNA和前纵隔切开术（即Chamberlain术式）可作为此淋巴结区活检的入路。如果由于靠近主动脉而无法行经胸壁针吸活检（TTNA），在可选择电视胸腔镜（VATS）下活检。

　　更新要点四

　　液体基因检测加入指南

　　（1）新增了血浆游离细胞/循环肿瘤DNA检测，在一些特定的临床情况下，可以考虑：

　　如果患者的全身状况不适合行有创的组织取样。

　　病理确诊为非小细胞肺癌后没有足够的样本行分子学分析，而且在组织分析未发现致癌基因突变。

　　（2）在对一代/二代EGFR-TKI靶向药耐药后T790M的检测中，液体活检也获得一定的检测地位。但是如果液体基因检测结果阴性，强烈建议进行组织检测进行验证。

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