一代EGFR靶药耐药后治疗策略，T790M外还有很多方法

　　EGFR突变占了非小细胞肺癌的40-50%，靶向药一线治疗该突变类型患者高效低毒，临床运用广泛。然而，大部分患者在使用TKI大约1年后容易出现耐药，导致治疗失败。靶向耐药始终是个严峻的临床临床难题。今天小编就EGFR一线靶药耐药后的治疗策略作一概述，为EGFR突变的个体化治疗提供借鉴。

　　耐药原因介绍

　　EGFR靶药（TKI）耐药分原发和继发两种。原发指首次使用TKI无任何效果，原因包括KRAS突变、BRAF突变、PTEN基因表达丧失、BIM缺失及患者自身因素等等，目前最佳治疗策略尚不清楚。而对于曾经从EGFR-TKI治疗获益后进展的获得性耐药患者，机制研究及针对性治疗方案比较清晰。一般所讨论的TKI耐药多指获得性。从下表可以看出，在EGFR一线TKI（临床常规一线用药有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）耐药后，主要的机制包括EGFR20号外显子T790M突变、cMET扩增、HER2突变、小细胞转化等。另有18%原因未知。针对已知耐药原因，近年来众多研究也给出许多攻克方案，以下小编细说。

　　治疗策略

　　1.伴发单发或寡转移，可继续使用EGFR-TKI，同时加上局部治疗

　　NCCN指南推荐，对于单发的或小于3个的肺外脏器的转移，比如脑、骨转移，可以在继续使用EGFR-TKI靶药基础上，配合转移灶的局部治疗（包括立体定向放疗、全脑放疗等）。Shukuya等研究发现，针对单发CNS（中枢神经系统）转移进展的TKI耐药NSCLC患者，后续TKI+全脑放疗的ORR（客观有效率）为41%，DCR（疾病控制率）76%，中位PFS、颅外PFS及中位OS分别为80、171和403天，不良反应可耐受。当然对于T790M突变的患者，还是建议更换为奥希替尼，在指南中获得I类推荐。

　　2.T790M继发突变60%发生率，选用奥希替尼，疗效佳，已成临床常规

　　EGFR-TKI耐药患者中大约有60%出现T790M突变。在AURA系列研究证实了奥希替尼（AZD9291）二线治疗的疗效完胜化疗，中位PFS较化疗延长了一倍以上，为10.1mvs4.4m，见下图。用奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药后继发T790M突变的患者已成临床常规，不做赘述。患者朋友记得检测。

　　3.第二大耐药继发原因，cMET扩增，发生率10%，联用MET抑制剂可控制

　　除了T790M突变外，另一个导致一代二代TKI耐药的原因就是C-MET的扩增，发生率在10%左右。如基因检测确认继发MET扩增，可用1代TKI联合MET靶药，如卡博替尼（XL184）、INC280、沃利替尼、克唑替尼、宁格替尼等。这方面已经有多个研究数据证实。吴一龙教授发表的一项采用INC280联合吉非替尼治疗MET+EGFR突变肺癌患者的IB期和II期研究中，获得了不错的疾病控制率。

　　Ⅰb期试验：

　　总体疾病控制率高达57%，总体有效率（ORR）有23%，其中Capmatinib片剂400mg一天2次联合吉非替尼组有效率（ORR）最高，竟然达到了50%！值得我们参考。

　　Ⅱ期试验：

　　按照MET基因扩增数和MET蛋白过表达数将患者分为GCN<4、4≤GCN<6、6≤GCN、IHC0、IHC1、IHC2、IHC3组。

　　总体疾病控制率高达73%，总体有效率（ORR）达29%，中位缓解时间为5.6个月。其中MET基因扩增≥6组的有效率最高，达到了47%，中位PFS为5.49个月，在指导capmatinib联合吉非替尼治疗选择上给了我们指示。

　　IHC0、IHC1+、IHC2+、IHC3+表示的是MET过表达蛋白的免疫染色情况，+越多，代表MET蛋白表达越高。IHC0、IHC1+、IHC2+、IHC3+组的ORR情况分别为25%、0、19%、32%，IHC3+组的中位PFS达到了5.45个月。

　　具体可参考既往文章吴一龙团队新研究：INC280联合吉非替尼治疗MET+EGFR突变肺癌患者。（目前我们也有相关试验在开展，感兴趣朋友入群报名。）

　　4.化疗，不建议联合靶药，但化疗一段时间后可尝试再挑战靶药

　　单用化疗：

　　NCCN指南推荐，一线EGFR-TKI耐药后无T790M突变的多发转移进展患者，应当使用传统化疗。D'AddarioG等人的一项多中心II期研究纳入41例一线吉非替尼二线GP（吉西他滨+顺铂）方案化疗的晚期NSCLC患者，结果显示二线化疗的ORR为34%、DCR为71%，中位疾病进展时间（TTP）为6.7个月。因此对于体质尚可的患者建议转用化疗。

　　同样的，这类患者也可在化疗基础上加上贝伐单抗。Hattori等报道了一项多中心、前瞻性Ⅱ期研究，评估二线化疗（紫杉醇及卡铂）联合贝伐珠单抗治疗TKI耐药非鳞NSCLC患者的疗效及安全性，结果发现ORR为37%，DCR为83%，中位PFS为6.0个月，不良反应可耐受。因此Hattori认为，TKI耐药NSCLC患者可选用化疗联合贝伐珠单抗方案。

　　联合egfr-TKI不做推荐：

　　2012年ASCO上报道的一项厄洛替尼+化疗治疗TKI耐药后的研究显示，TKI+化疗联合治疗组的ORR为41%，较单药化疗组的18%更高，但OS及PFS无显著差异。另外IMPRESS研究使用吉非替尼+化疗治疗TKI耐药的患者也获得阴性结果。因此此法仍需进一步临床研究来证实其有效性。

　　化疗后再挑战EGFR-TKI：

　　对于既往用过EGFR-TKI有效的患者，出现进展后若无T790M突变，一般情况下只有化疗可选，假如经化疗失败后仍无T790M突变则可考虑再挑战1代TKI。这是因为癌细胞群的基因表达非常复杂，随着治疗方案容易产生相关的变化，在化疗杀伤相应癌细胞群后可能又会出现对TKI复敏的现象。此方案的临床疗效也有临床数据，小编之前也写过详细文章。经典案例分享：9291耐药后，化疗一段时间重新使用再次敏感！

　　5.缓慢耐药期间，及时采用EGFR-TKI联合抗血管药

　　一项研究说明，埃克替尼缓慢耐药后，及时加用阿帕替尼（250mg），ORR为11.1%，DCR可高达81.5%，疗效可观。另外，研究发现对于埃克替尼治疗6月内发生疾病进展的患者，其中位PFS较6个月以上发生进展的患者长（7.37mvs2.6m），该方案对于早期发生EGFR-TKI进展的患者可能更有效。

　　另阿帕替尼500mg+厄洛替尼的DCR可达100%！中位PFS为4.6m。

　　6.NCCN提出的参考方案：阿法替尼+西妥昔单抗

　　一项IB期研究发现，对EGFR-TKI（厄洛替尼/吉非替尼）治疗停止应答的EGFR突变肺癌患者，使用阿法替尼和西妥昔单抗的联合治疗产生临床应答。无论是否有T790M突变，这种联合用药均具有治疗效果。126名联合治疗患者中，37名（29%）得到了明确客观缓解。在上述37名患者中，22名肿瘤缩小了50%甚至更多。除此之外，客观缓解率并未体现出T790M突变阳性肿瘤和T790M突变阴性肿瘤之间的明显差异。总体中位缓解时间为5.7个月。T790M突变阳性肿瘤患者的中位缓解时间为5.6个月，而T790M突变阴性肿瘤中位缓解时间为9.5个月。这在NCCN指南中有推荐。

　　7.EGFR-TKI轮换治疗

　　MaC等人研究表明，吉非替尼治疗失败后，部分患者接受厄洛替尼仍可获益，其总有效率约为10%、疾病稳定率约为20%、疾病进展约为70%；这种现象在未吸烟患者、既往吉非替尼疗效稳定或部分缓解患者、吉非替尼治疗失败后停药时间超过3个月的患者中尤为明显。虽然此种方式为TKI耐药患者提供一种治疗选择，但其疗效还待进一步研究。

　　8.民间杂方，考虑肿瘤异质性，采用各种联合轮换方式，例举2种

　　憨式靶向药：1易或特----2个月；22992-----1个月；3凡德他尼----1个月；4阿西替尼----1个月

　　21基因轮换治疗：9291联29929291联1849291联阿昔替尼

　　不做常规推荐。

　　延缓耐药策略

　　1.EGFR-TKI联合阿帕替尼

　　2018WCLC大会上展出我们一项阿帕替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变阳性晚期肺癌患者的I期临床研究的壁报。研究设计主要评估抗血管生成通路及抗EGFR通路联合治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌。本研究中阿帕替尼采用两个剂量，包括500mgQD和250mgQD，分别与吉非替尼250mg联合进行头对头比较。I期研究初步结果显示双药联合疗效非常好，安全性可耐受。ORR高达83%，DCR达到92%。阿帕替尼500mg剂量组的PFS达到19个月，在中国患者中的的初步数据令人鼓舞。

　　阿帕替尼500mg联合吉非替尼250mg用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗不良反应可控，并有延长PFS的趋势。

　　2.EGFR-TKI联合贝伐单抗

　　NEJ026研究中，贝伐单抗联合厄洛替尼一线治疗中有效延长了中位PFS(16.6mvs12.4m)，初期有效率达78%。

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