EGFR突变NSCLC发生小细胞肺癌转化的诊治

　　小细胞肺癌转化后的诊断

　　※病理

　　小细胞肺癌（SCLC）是一种上皮来源的恶性肿瘤，由胞质少、细胞边界不清、细颗粒核染色体、无核仁或核仁不明显的小细胞构成。小细胞呈圆形、卵圆形或纺锤形，胞核显著、有丝分裂数多。经典和独特组织学上的苏木精伊红染色（H&E）可能足以识别小细胞肺癌。它是一种低分化的恶性肿瘤，被归于高级别神经内分泌癌。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）发生小细胞肺癌转化后，神经内分泌特征在光镜下不明显，需要用电镜观察和免疫组化标记才能证实。

　　※免疫组化

　　小细胞肺癌的特异性免疫组化标记物有TTF-1、Syn和CD56，与非小细胞肺癌有明显差异，见表1。

　　※肿瘤标志物

　　NSE（神经元特异性烯醇化酶）和ProGRP（胃泌素释放肽前体）这二种肿瘤标志物在小细胞肺癌患者血清中都呈现不同程度的高表达，其中NSE的敏感性最强，ProGRP的特异性最强。NSE和ProGRP联合检测时，敏感度和特异性高达92%。

　　※基因突变

　　TP53和RB1是小细胞肺癌的高频基因突变，也和非小细胞肺癌的小细胞肺癌转化有关。如果非小细胞肺癌患者同时有TP53突变和RB1缺失，很可能导致肺泡上皮细胞向小细胞肺癌发展。

　　小细胞肺癌转化后的治疗

　　NicolasMarcoux等回顾分析了58名发生小细胞肺癌转化的EGFR突变NSCLC患者，中位年龄51岁，57%女性，98%腺癌，69%不吸烟，72%Del19突变，22%L858突变，29%的患者共存T790M突变，所有患者均接受过EGFR-TKI治疗。EGFR-TKI治疗的中位时间是15.8个月，从初诊到发现小细胞肺癌转化的中位时间是17.8个月。中位总生存时间是31.5个月，发现小细胞肺癌转化后的中位生存时间是10.9个月。

　　所有患者在发现小细胞肺癌转化时，仍保持EGFR驱动突变，其中19名共存T790M突变的患者有15名（78.9%）转阴。最常见的共存基因突变有TP53（79%）、RB1（58%）和PIK3CA（27%）。

　　另外汇总分析了另外7名EGFR突变小细胞肺癌患者的治疗，共65名患者，见下表。

　　依托泊苷（Etoposide）联合铂类方案的总有效率80%，中位无进展生存期3.4个月。紫杉醇类（紫杉醇、多西他赛和白蛋白紫杉醇）方案（其中66.7%为单药）的总有效率50%，中位无进展生存期2.7个月。PD-1/PD-L1方案的总有效率0%。虽然其中52%的患者使用了EGFR-TKI，但都是联合化疗或在化疗之后维持治疗。

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