肺癌TP53突变有啥用？有什么靶向药物？

　　TP53是一个抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变，而且大部分（70%-80%）突变是错义点突变（降低TP53的功能）。

　　在肺癌中TP53基因突变究竟有什么意义？TP53不同外显子的突变形式对于肺癌的治疗又有什么意义？针对TP53突变的NSCLC，有什么药物可以使用？

　　除了TP53突变，肺癌中常见的就是EGFR突变，根据用药不同，EGFR突变形式主要有19号和21号外显子突变以及非19和21号外显子突变（如18和20号外显子突变），出现EGFR突变一般都使用对应的一代，二代或者三代靶向药。既然TP53和EGFR在肺癌中高发突变，那么对于EGFR和TP53共突变的肺癌患者，他们的总生存又有什么不同呢？今天小编就整理了相关数据，为大家一一解答。

　　1TP53突变形式

　　研究者从癌症基因组图谱数据库下载和收集1441例转移性NSCLC患者的数据。在1441例转移性NSCLC患者中，TP53的突变率为56.1％（809/1441）。其中外显子4-8是TP53中最常见的突变位点，占44.8％（分别为645/1441;63,225,69,161,127）。外显子2,3,9和10很少发生突变，占2.8％（分别为41/1441;1,1,24,15）。4.6％的患者（67/1441）发生多个突变，3.9％（56/1441）的突变无法分类（表1，图1A，B）。

　　2晚期NSCLC患者TP53突变的意义

　　Kaplan-Meier生存曲线表明TP53突变是OS的不良预后因素。TP53野生型和TP53突变型的NSCLC患者，对应的OS分别为27.0个月和19个月（p<0.001）

　　3TP53不同外显子突变对应的OS

　　根据TP53不同外显子突变形式，将TP53突变细分为不同突变亚组。发现TP53不同外显子突变的患者存活时间不同，有统计学差异（p<0.001）。进一步将TP53突变分为4个亚组：

　　A组包括野生型，OS为27个月（95％CI，未达到）

　　B组包括TP53外显子2,3和10突变，OS尚未达到

　　C组包括TP53外显子5,7,8和9，这4种突变类型具有良好的预后，OS为21个月（95％CI，17.16至24.84）

　　D组包括TP53外显子4,6，多个外显子突变和未知外显子突变，这4种突变类型预后不良。OS为13个月（95％CI，10.39至15.61）

　　在另一种分类中，TP53突变分为4组，即A组为TP53野生型，B组为TP53错义突变，C组非错义突变和D组多重或未知突变。这4组中的OS对应为27个月（95％CI，未达到），18个月（95％CI，15.25至20.75），21.0个月（95％CI，15.75至26.25）和16个月（95％CI，7.29到22.72），差异具有统计学意义（p<0.001），然而，当考虑到错义突变或非错义突变时，两组之间没有统计学上的显著差异（p=0.69）

　　4EGFR的突变率和不同外显子的分布

　　1441例患者中，1087例无EGFR突变，32例未知突变，82例有多重突变，11例外显子18突变，121例外显子19突变，27例外显子20突变，83例外显子21突变。这些患者进一步分为野生型EGFR组（n=1087），19/21外显子突变组（外显子19和21，n=204）和非19/21号外显子突变组（外显子19和21以外的突变，n=150），如下表所示。

　　5EGFR在晚期NSCLC中的预后价值

　　?结果表明EGFR突变是NSCLC的良好预后因素。EGFR突变患者的中位生存时间超过22个月（未达到），而无EGFR突变的患者中位生存时间为20个月，达到统计学显著差异（p<0.001））（图3A）。

　　?根据EGFR不同的外显子突变亚组分析看到，与野生型相比差异仍然具有统计学意义（p=0.002），（图3B）。

　　?与EGFR野生型组相比，EGFR19/21号外显子突变组和非19/21号外显子突变组的中位OS时间分别为超过22个月（未达到），22个月和20个月，达到统计学显著差异（p<0.001））

　　6TP53突变与EGFR突变的相关性

　　肺癌患者发现EGFR突变时，TP53也易发突变。当EGFR突变为野生型，TP53的突变率为53.7％（580/1087），当EGFR为19/21号外显子突变型，TP53的突变率为66.2％（135/204），当EGFR为非19/21号外显子突变型时，TP53的突变率为62.7％（94/150）（P<0.001）。

　　7TP53和EGFR突变型在晚期NSCLC中的价值

　　我们发现TP53突变是晚期NSCLC的不良预后因素。EGFR突变是晚期NSCLC的阳性预后因素。因此，我们进一步估计了EGFR和TP53共突变型的预后价值。生存曲线表明，在EGFR野生型患者中，TP53野生型患者预后最好，TP53良性突变患者预后中等，TP53不良突变患者预后最差。

　　在外显子19/21突变的EGFR患者中，趋势与野生型EGFR患者相同。然而，在EGFR非外显子19/21突变患者中，TP53良性突变的患者似乎具有最差的预后（p<0.001，图3D，E，F）。

　　基于EGFR（野生型，外显子19/21突变型，非外显子19/21突变型）和TP53（野生型，良好突变型和不良突变型）的突变类型将患者进一步分为不同组。结果显示9个不同的组，从A组到I组，EGFR和TP53的突变类型是野生/野生，野生/良好，野生/不良，外显子19/21/野生，外显子19/21/良好，外显子19/21/不良，非外显子19/21/野生，非外显子19/21/良好和非外显子19/21/不良。这9组的预后显着不同（p<0.001，表3，图3G）。

　　我们的研究表明TP53突变被认为是晚期NSCLC不良的预后因素，不同外显子的突变位点具有临床意义。外显子4-8是TP53的最频繁突变位点。外显子4，外显子6，未知部位突变和TP53多重突变的患者预后比外显子5，外显子7，外显子8和外显子9突变患者更差。

　　当一起考虑TP53和EGFR突变时，我们发现不同的EGFR突变伴有不同的TP53突变类型。与EGFR突变相结合时，“差”TP53突变（外显子4，外显子6，未知位点突变和TP53多重突变）和“良好”TP53突变（TP53的外显子5，外显子7，外显子8和外显子9突变）显示不同的预后值，不同EGFR突变组的趋势几乎相同，TP53野生型患者预后最佳，良好突变患者表现为中期预后，差异突变患者预后最差。

　　然而，在EGFR非外显子19/21突变患者中，具有良好TP53突变的患者似乎具有最差的预后。这种异常现象可能是由于非外显子19/21组中存在的几种生物学和遗传学亚型。

　　8TP53靶向药物

　　目前，针对TP53突变，美国FDA没有批准任何针对性的靶向药物，即便是临床药物，也是针对TP53不同的位点。如APR-246是针对TP53基因的三个热点突变R273、R175和R248，如果是一个失活突变，或者不是这三个位点，那么选择该药物效果也一般。

　　小编梳理下临床研究中针对TP53突变常见的临床药物，希望在不久的将来，这些药物可以真正让TP53的患者临床获益！

　　10AZD1775联合卡铂治疗难治性卵巢癌，总有效率43%，总生存期12.6个月

　　AZD1775属于WEE1激酶抑制剂，使P53缺陷的肿瘤细胞容易出现DNA损害，能够干扰和破坏癌细胞，达到治疗目的。

　　试验设计：24名对一线治疗失败的、P53突变的卵巢癌患者入组。接受AZD1775联合卡铂治疗，3周为一个疗程。

　　结果：24例患者中，21例患者可评价疗效终点，总有效率为43%，其中1例患者病程延长，占5%。平均无进展生存期和总生存期为5.3个月（2.3至9个月）和12.6个月（9至19.7个月）。疗效维持时间最长的病人，已经超过了42个月，目前依然未见肿瘤复发。

　　11TP53突变的患者是否适合免疫治疗？

　　通过TCGA数据库分析发现TP53突变患者，肿瘤PD-L1表达显著增高，而KRAS突变则并未明显影响PD-L1表达。有趣的是，对于TP53/KRAS双突变患者，PD-L1表达高于TP53及KRAS突变单一，并且发现这部分肿瘤仅表现为PD-L1表达升高而其他的非PD-L1免疫检查点蛋白相较于TP53单一突变更低，这一结果提示TP53/KRAS双突变患者更适合免疫治疗。我们发现TP53突变及TP53/KRAS双突变肿瘤具有显著增高的肿瘤突变负荷，而EGFR及STK11突变则具有显著降低的TMB。

　　当患者的基因检测报告显示TP53突变的时候，无需迷茫和困扰，具体了解突变的位点以及是否携有其他基因的共突变，来选择适合自己的治疗方案，希望在研的TP53药物早日上市，FDA可以批准针对TP53突变的靶向药物，让更过的TP53突变患者得到最大的获益！

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