PD-1单抗联合化疗将“唱响”肺癌治疗“主旋律”

　　2018年美国FDA分别于8月20日和10月31日分别正式批准帕博利珠单抗（PD-1单抗）联合标准化疗（培美曲塞和顺铂/卡铂）一线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），以及帕博利珠单抗联合标准化疗(卡铂和紫杉醇或卡铂和白蛋白紫杉醇）一线治疗鳞状NSCLC的适应证。

　　我国国家药品监督管理局（NMPA）评审中心（CDE）相继于2018年9月12日和10月22日分别受理帕博利珠单抗联合标准化疗一线治疗非鳞NSCLC，以及帕博利珠单抗联合标准化疗一线治疗鳞状NSCLC。

　　鉴于帕博利珠单抗治疗这两种类型的NSCLC在临床研究中所显示的优异表现以及我国国内目前治疗晚期肺癌重大的临床需求，CDE给予这两个适应证的申请快速审评的资格。这两个适应证一旦获批，意味着PD-1单抗在国内首次被纳入晚期肿瘤的一线治疗方案，而且获批时间与美国、欧盟和日本等发达国家仅晚了短短几个月，标志着中国药政改革的重大进步。

　　2018年2月国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示，2014年全国恶性肿瘤估计新发病例数380.4万例，肺癌位居全国发病首位，每年发病约78.1万，而且男性肺癌死亡率均排名第一，女性肺癌死亡率排名第二。

　　在所有肺癌新发患者中，NSCLC占据绝大多数，约85%，而且60%-70%在诊断时已是晚期肺癌。PD-1单抗联合化疗一线治疗方案对于提升晚期肺癌患者长期生存率，降低死亡率有无积极意义？肿瘤免疫治疗是否会在2019年改变我国NSCLC的治疗格局？带着这些问题，记者在CSCO（中国临床肿瘤学会）2019年肿瘤免疫治疗高峰论坛上采访了同济大学医学院肿瘤研究所所长、同济大学附属上海肺科医院周彩存教授和CSCO免疫治疗专委会候任主任委员、广州中山大学附属肿瘤医院内科主任张力教授。

　　周彩存教授

　　医学界：PD-1单抗联合化疗在美国获批的是治疗无EGFR/ALK驱动基因突变的NSCLC，这类患者在国内大约有多少？当前治疗这类患者的方案为什么较局限?

　　在中国，有EGFR/ALK驱动基因突变的NSCLC患者大约占30%-40%，尤其是非鳞NSCLC中的肺腺癌患者，这批患者的治疗首选靶向药物，中位无进展生存期（PFS）已经相当长，总生存期（OS）超过两年的患者很多。针对这批患者，肺癌变成慢性病已经是一个可以实现的目标。

　　但是对于占所有NSCLC达到60%-70%的驱动基因阴性的患者，在没有免疫治疗之前，常规的治疗就是含铂的双药联合化疗方案，目前没有别的选择；尤其是鳞状NSCLC的治疗，因为缺乏靶向药物治疗的靶点，所以这些患者的治疗方案只能局限于化疗，但中位生存期一般不到一年。

　　图1不同肺癌类型占比

　　医学界：帕博利珠单抗在美国获批单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC，也获批联合标准化疗治疗非鳞和鳞状NSCLC。如何选择是单药还是联合治疗？

　　KEYNOTE-024研究结果显示，PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者，选用帕博利珠单抗单药（俗称“K药"）一线治疗比标准化疗带来更优越的OS和PFS的改善，这是一个不争的事实。

　　图2在PD-L1高表达患者中，帕博利珠单抗单药相比标准化疗显著改善PFS

　　图3在PD-L1高表达患者中，帕博利珠单抗单药相比标准化疗显著改善OS

　　但是我们一定要从患者肺部抽取肿瘤组织标本来做PD-L1表达的检测。假如没有组织标本，就做不了PD-L1检测，这样用单药一线治疗显然就不合适了，因为PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者只占所有NSCLC患者的15%-20%（编者注：在没有EGFR/ALK突变的NSCLC患者中，大约有1/3的患者是PD-L1高表达，即TPS≥50%），不是一个很大的群体，因此不做PD-L1检测而盲目一线使用帕博利珠单抗就有失治疗的精准性。

　　但是"K药”联合化疗（“K+C”方案）的话，治疗就比较简单了。因为无论是PD-L1高表达的患者，还是低表达的甚至不表达的患者，帕博利珠单抗单药联合化疗治疗都能带来OS的获益，这就让临床治疗更简单，因为不牵涉到抽取患者的肿瘤组织标本来进行PD-L1检测。也就是说，各种PD-L1表达状况的患者，只要采取“K+C”方案治疗，患者都能得到OS获益。

　　图4在不同PD-L1表达状况患者中，“K+C”方案均能带来OS获益

　　医学界：如果帕博利珠单抗单药治疗PD-L1高表达的患者相比化疗能带来显著PFS和OS的获益是一个”不争的事实“，那还有必要使用"K+C"方案治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者吗？

　　KEYNOTE-189研究数据显示，PD-L1高表达的患者，采用“K+C”方案治疗带来的OSHR达到0.42（死亡风险降低58%），比KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究中所显示的“K药”单药一线治疗PD-L1高表达的患者的效果更好。也就是说即使是PD-L1高表达的患者，采用“K+C”的方案的效果更好，生存曲线与单纯化疗的生存曲线分得更开。

　　另外，KEYNOTE-042研究结果显示，“K药”单药一线治疗PD-L1高表达的NSCLC，在治疗前几个月“K药”的OS数据不如化疗，可能提示有部分患者会出现肿瘤超进展。

　　但是在KEYNOTE-189研究中，我们看到“K+C”方案就没有这种现象，两条生存曲线自始自终分得非常开。

　　（编者注：超进展，Hyperprogression，被定义为肿瘤反常的加速生长，包括在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评价时进展，或至治疗失败时间（TTF）<2月；肿瘤体积增加>50%；肿瘤增长速度（TGR）增加>2倍。免疫治疗后疾病“超进展”的发生率为9%-29%，患者出现“超进展”后，预后极度不良，中位生存时间仅为2-5个月。）

　　医学界：如果早用PD-1单抗早获益，那么现在正在接受化疗治疗的NSCLC患者是否也可以联合帕博利珠单抗治疗呢？

　　在治疗晚期肺癌患者时，免疫治疗一定要早用，越早用越好。因为实际上化疗的反复使用，会损伤患者的基础免疫功能状态。免疫治疗和靶向治疗还是有很多不同之处。我们经常碰到一些医生问为啥用了PD-1/PD-L1单抗，但效果不好，甚至有些患者显示无效。当问及是什么时候给患者用PD-1/PD-L1单抗时，就发现原来患者是在卧床不起的时候才开始接受PD-1单抗治疗的，那怎么会有效呢？

　　免疫治疗一定要在基础免疫功能状态好的时候用。假如T细胞已经没有了，DC细胞没有了，巨噬细胞也没有了，那用PD-1单抗效果就不会好。所以，免疫治疗一定要早用。假如这个患者第一个周期打了化疗，在开始第二个化疗周期时，若想采用“K+C”方案，我觉得也是合适的；但是我不主张免疫用在最后，因为这时候体能状态（PS）已经很差了，基础免疫功能也很差了，白细胞升不上来了，再用效果可能就不好了。

　　PD-1单抗在临床上应用前移是未来治疗的趋势。甚至我们现在已经放在肺癌三期或者术后辅助治疗的患者。因为免疫治疗的原理是“重启或唤醒”患者自身的免疫功能来抗击肿瘤，所以如果患者已经躺在床上了，自身免疫功能已经很差了，那试图再激活患者免疫功能也就比较困难了。

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